Introduzione
Fra febbraio e maggio 2026 due comunicati stampa hanno ridefinito le aspettative su retatrutide e CagriSema. Sono i due candidati più discussi della pipeline farmacologica dell’obesità. Il 23 febbraio Novo Nordisk ha annunciato i risultati di REDEFINE 4, lo studio testa a testa di CagriSema contro tirzepatide. Il 21 maggio Eli Lilly ha pubblicato i dati topline di TRIUMPH-1, lo studio cardine di fase 3 di retatrutide nell’obesità senza diabete.
I due risultati raccontano traiettorie diverse. Retatrutide consolida un’efficacia che si avvicina alla chirurgia bariatrica. CagriSema mostra un’efficacia comunque rilevante, ma inferiore al competitor diretto. Per i pazienti italiani la domanda pratica è duplice: che cosa cambia nei prossimi due-tre anni, e in quanto tempo questi farmaci saranno effettivamente disponibili.
Ma cosa dicono realmente i dati scientifici?
Retatrutide e CagriSema: due strategie farmacologiche distinte
I due candidati appartengono a famiglie diverse, e la differenza non è solo terminologica.
Retatrutide: un solo farmaco, tre recettori
Con il termine triplo agonista si intende una singola molecola che attiva simultaneamente tre recettori ormonali distinti. Retatrutide agisce contemporaneamente sui recettori di tre ormoni gastrointestinali: GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) e glucagone. GIP e GLP-1 sono incretine che riducono l’appetito e migliorano il controllo glicemico. Il glucagone aggiunge un effetto sul dispendio energetico e sul metabolismo lipidico epatico (Questo punto è particolarmente interessante anche per le malattie metaboliche del fegato, tema approfondito nell’articolo “Fegato grasso (MASH): semaglutide e tirzepatide funzionano?Semaglutide e tirzepatide per il fegato grasso (MASH): funzionano davvero?”).
L’aggiunta del glucagone è la novità. Tirzepatide attiva GIP e GLP-1 (doppio agonismo), semaglutide attiva solo GLP-1 (mono-agonismo). Retatrutide è il primo agonista triplo arrivato in fase 3 con dati robusti.
CagriSema: due farmaci in un’unica iniezione
CagriSema non è una nuova molecola, ma una combinazione a dose fissa di due principi attivi distinti somministrati nella stessa siringa: semaglutide 2,4 mg (il GLP-1 AR già noto come Wegovy) e cagrilintide 2,4 mg (un analogo a lunga durata dell’amilina). L’amilina è un ormone secreto dalle cellule beta del pancreas insieme all’insulina. Regola la sazietà a livello centrale (Il tema della sazietà centrale e del rapporto fra farmaci incretinici, craving e pensieri ricorrenti sul cibo è discusso anche nell’articolo “Food noise e GLP-1: una sola macchina cerebrale, oggetti diversi”.). Cagrilintide ne mima l’azione con un’emivita compatibile con la somministrazione settimanale.
L’idea biologica alla base di CagriSema è additiva: due segnali di sazietà attivati da meccanismi distinti dovrebbero sommarsi. La perdita di peso dovrebbe risultare superiore al solo semaglutide. È un approccio diverso dal triplo agonismo, ma con un obiettivo clinico simile.
Il vero confronto del 2026 non è retatrutide contro CagriSema. È il triplo agonismo di Eli Lilly contro la strategia combinatoria di Novo Nordisk, in una corsa che ridefinirà la prima linea farmacologica dell’obesità.
Retatrutide: i dati di fase 3 del programma TRIUMPH
Il programma di fase 3 di retatrutide si chiama TRIUMPH e comprende oltre nove studi distinti. I primi due risultati ufficiali — TRIUMPH-4 a dicembre 2025 e TRIUMPH-1 a maggio 2026 — definiscono il profilo di efficacia che il farmaco porterà alle agenzie regolatorie.
TRIUMPH-4: obesità con gonartrosi
TRIUMPH-4 (Eli Lilly press release, dicembre 2025) ha randomizzato 445 adulti con obesità o sovrappeso e osteoartrite del ginocchio, senza diabete. La randomizzazione è stata 1:1:1 a retatrutide 9 mg, retatrutide 12 mg o placebo per 68 settimane. Gli endpoint co-primari erano la variazione del peso corporeo e la riduzione del punteggio del dolore (WOMAC pain subscale).
Al braccio retatrutide 12 mg la perdita media di peso è stata del 28,7%. Il punteggio WOMAC del dolore si è ridotto di circa 4,5 punti (75,8%). Più di un paziente su otto è risultato libero da dolore al ginocchio a fine studio.
TRIUMPH-1: lo studio cardine nell’obesità
TRIUMPH-1 (Eli Lilly press release, maggio 2026) è lo studio di fase 3 cardine. Ha arruolato 2339 adulti con obesità o sovrappeso e almeno una comorbidità, ma senza diabete. BMI medio al basale: 40,0 kg/m². La randomizzazione è stata 1:1:1:1 a retatrutide 4 mg, 9 mg, 12 mg o placebo, somministrazione settimanale sottocutanea per 80 settimane. Un sottogruppo di 532 partecipanti con BMI ≥35 ha proseguito in estensione cieca a 104 settimane.
I dati topline:
- retatrutide 4 mg: perdita media del 19,0% a 80 settimane;
- retatrutide 9 mg: perdita media del 25,9% a 80 settimane;
- retatrutide 12 mg: perdita media del 28,3% a 80 settimane;
- nell’estensione a 104 settimane (pazienti con BMI ≥35): perdita media fino al 30,3%.
Il 45,3% dei partecipanti al braccio 12 mg ha raggiunto una perdita di peso ≥30%, soglia tradizionalmente associata alla chirurgia bariatrica. Il 65,3% ha raggiunto un BMI inferiore a 30 kg/m².
Cosa significa il 28-30%
Una perdita di peso media del 28-30% in 18-24 mesi è oggi la soglia più alta mai documentata in uno studio di fase 3 di terapia farmacologica dell’obesità. Per riferimento, nei trial cardine semaglutide 2,4 mg ha mostrato circa il 15% (STEP-1) e tirzepatide 15 mg circa il 21% (SURMOUNT-1). Il triplo agonismo aggiunge dunque un margine clinicamente importante.
Va però mantenuta una qualifica metodologica. Confrontare retatrutide con tirzepatide o semaglutide su questa base è un confronto cross-trial, fra studi diversi. Popolazioni, durate e disegni differiscono. La superiorità apparente è suggestiva, ma non ha la forza di un trial testa a testa.
CagriSema e il programma REDEFINE
Il programma di fase 3 di CagriSema (REDEFINE) è arrivato prima al traguardo, con due studi pivotal già pubblicati e un terzo, decisivo, deludente.
REDEFINE 1 e REDEFINE 2: la base contro placebo
REDEFINE 1 (Garvey et al., NEJM 2025) ha randomizzato 3417 adulti con obesità o sovrappeso senza diabete. I bracci erano quattro: CagriSema 2,4/2,4 mg, cagrilintide 2,4 mg in monoterapia, semaglutide 2,4 mg in monoterapia o placebo, per 68 settimane. CagriSema ha prodotto una perdita di peso media del 22,7% (trial product estimand) o del 20,4% (treatment policy estimand). Il placebo si è fermato a 2,3% / 3,0%.
Il 60% dei partecipanti ha raggiunto ≥20% di perdita di peso. Il 40,4% ha raggiunto ≥25%. Metà dei pazienti obesi è scesa sotto il BMI di 30.
REDEFINE 2 ha esteso il dato ai pazienti con diabete di tipo 2. I risultati attesi sono stati più contenuti (13,7% di perdita di peso media), in linea con la riduzione dell’efficacia degli agenti incretinici nei diabetici.
REDEFINE 4: il confronto diretto con tirzepatide
Lo studio chiave per il posizionamento commerciale di CagriSema era REDEFINE 4. È l’unico trial testa a testa con tirzepatide. Si tratta di uno studio di fase 3, in aperto, su 809 adulti con obesità e almeno una comorbidità. Il peso medio basale era 114,2 kg. La randomizzazione è stata a CagriSema 2,4/2,4 mg o tirzepatide 15 mg per 84 settimane. Endpoint primario: non-inferiorità di CagriSema sulla perdita di peso a 84 settimane.
I risultati comunicati da Novo Nordisk il 23 febbraio 2026:
- Efficacy estimand (effetto del trattamento se tutti aderissero): CagriSema 23,0% vs tirzepatide 25,5%;
- Treatment-regimen estimand (effetto indipendente dall’aderenza): CagriSema 20,2% vs tirzepatide 23,6%.
La differenza, in entrambi gli estimandi, è di 2,5-3,4 punti percentuali a favore di tirzepatide. Lo studio non ha raggiunto la non-inferiorità.
Cosa significa “non-inferiorità non raggiunta”
Il concetto è meno banale di quanto sembri. Non va interpretato come “CagriSema non funziona”. Funziona, ed è anzi uno dei farmaci anti-obesità più efficaci mai studiati. Il punto è un altro.
Uno studio di non-inferiorità ha l’obiettivo di dimostrare che il nuovo farmaco non è peggiore del comparatore oltre una soglia clinicamente accettabile, prefissata nel protocollo. Se quella soglia non viene rispettata, lo studio fallisce. Questo avviene anche quando entrambi i farmaci producono effetti clinicamente rilevanti. È esattamente quanto accaduto in REDEFINE 4. Tirzepatide ha mostrato una performance superiore a quella attesa da Novo Nordisk al disegno dello studio. Il margine prefissato è saltato.
Va inoltre considerato il limite metodologico più importante dello studio. REDEFINE 4 era in open-label: partecipanti e investigatori conoscevano il farmaco somministrato. Questo è un punto sollevato dalla stessa Novo Nordisk. In un trial sull’obesità la motivazione del paziente influisce sull’aderenza e sull’esito. Sapere di ricevere il farmaco “più famoso” (tirzepatide) o quello sperimentale può aver introdotto un bias non quantificabile. Resta il fatto che, con i dati disponibili, tirzepatide 15 mg porta a una perdita di peso media superiore.
La risposta di Novo Nordisk: CagriSema 2,4/7,2 mg
Insieme ai risultati di REDEFINE 4, Novo Nordisk ha annunciato la mossa successiva. Nel secondo semestre 2026 partirà un nuovo studio di fase 3 con una combinazione a dose maggiorata di CagriSema: cagrilintide 2,4 mg + semaglutide 7,2 mg. La dose di semaglutide passa così da 2,4 mg a 7,2 mg settimanali, triplicandosi.
L’ipotesi è semplice. Parte della differenza con tirzepatide può derivare dal fatto che 2,4 mg di semaglutide è una dose ormai “vecchia”, calibrata sul Wegovy del 2021. Alzare la dose di GLP-1 AR può recuperare la differenza osservata contro tirzepatide. La componente amilinica resterebbe come vantaggio teorico aggiuntivo.
La logica trova un riferimento parallelo nello studio STEP UP (2025). Quel trial ha mostrato come semaglutide a dose alta (7,2 mg) produca una perdita di peso superiore al classico 2,4 mg. Combinare semaglutide 7,2 mg con cagrilintide è la scommessa per una seconda generazione di CagriSema, capace di riposizionarsi rispetto a tirzepatide e — auspicabilmente per Novo — rispetto allo stesso retatrutide.
In parallelo, sono attesi nel primo semestre 2027 i dati di REDEFINE 11. È uno studio a 80 settimane con estensione di altre 80 settimane su CagriSema 2,4/2,4 mg vs placebo. Il protocollo di titolazione è differente rispetto a REDEFINE 1, ed è disegnato per esplorare il pieno potenziale della formulazione attuale.
Retatrutide e CagriSema: tollerabilità e sicurezza
Il profilo di sicurezza dei nuovi farmaci anti-obesità eredita molto da quello dei GLP-1 AR già in commercio, con alcune specificità per ciascuna molecola.
Retatrutide
Gli eventi avversi più frequenti in TRIUMPH-1 sono stati gastrointestinali e dose-dipendenti. La nausea ha colpito il 28,6% dei pazienti trattati con retatrutide 4 mg, il 38,4% con 9 mg e il 42,4% con 12 mg, contro il 14,8% del placebo. Diarrea, costipazione e vomito hanno seguito un pattern analogo. La maggior parte di questi eventi è risultata di intensità lieve-moderata, prevalente nella fase di titolazione e transitoria.
Due segnali meritano attenzione clinica. Il primo è un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca di circa 5-10 bpm, già osservato nel programma clinico di retatrutide. Il secondo è la disestesia, cioè un’alterazione della sensibilità cutanea. In TRIUMPH-1 è stata riportata fino al 12,5% nel braccio retatrutide 12 mg, contro lo 0,9% del placebo. Nello studio TRIUMPH-4, condotto in pazienti con obesità e osteoartrite del ginocchio, il segnale era risultato più marcato: 20,9% al dosaggio di 12 mg. In entrambi i comunicati Lilly, gli eventi di disestesia sono descritti come prevalentemente lievi-moderati, per lo più reversibili durante il trattamento e raramente causa di sospensione.
Le sospensioni per eventi avversi in TRIUMPH-1 sono state pari al 4,1%, 6,9% e 11,3% rispettivamente con retatrutide 4, 9 e 12 mg, contro il 4,9% del placebo. In TRIUMPH-4 erano più elevate, soprattutto al dosaggio di 12 mg, ma Lilly precisa che includevano anche sospensioni legate a perdita di peso percepita come eccessiva e che erano correlate al BMI basale.
CagriSema
In REDEFINE 1 il profilo di sicurezza è risultato sovrapponibile a quello della classe GLP-1 AR. Gli eventi gastrointestinali sono stati frequenti (79,6% vs 39,9% placebo), con nausea al 55% vs 12,6% del placebo. La maggior parte è stata transitoria. Il tasso di discontinuazione per eventi avversi è stato del 6% (vs 3,7% placebo) in REDEFINE 1 e dell’8,4% (vs 3% placebo) in REDEFINE 2. In REDEFINE 4, secondo il comunicato Novo Nordisk, il profilo è apparso “sicuro e ben tollerato”, in linea con la classe.
Retatrutide e CagriSema: quando saranno disponibili in Italia
Il timing regolatorio è la domanda più frequente in clinica. Le tappe note al momento:
- CagriSema: domanda di registrazione presentata all’FDA a dicembre 2025 sulla base dei dati REDEFINE 1 e 2. Decisione FDA attesa entro la fine del 2026. Per EMA e quindi AIFA il percorso è successivo. L’arrivo commerciale in Italia è realisticamente collocabile fra fine 2027 e 2028, in funzione anche dei tempi di negoziazione del rimborso.
- Retatrutide: con TRIUMPH-1 e TRIUMPH-4 ora completati, Eli Lilly ha dichiarato di prevedere la sottomissione regolatoria nel corso del 2026. L’azienda attende prima gli altri sette readout di fase 3 (TRIUMPH-2 nel diabete, TRIUMPH-3 negli outcome cardiovascolari, e altri studi su apnee, lombalgia, MASLD). L’approvazione FDA è realisticamente collocabile nel 2027. Per l’Italia, di nuovo, 2028 e oltre. (Per il quadro aggiornato dei farmaci già disponibili nel nostro Paese, si può leggere anche “I farmaci per dimagrire in Italia e all’estero”).
Nessuno dei due farmaci è oggi acquistabile in Italia per il trattamento dell’obesità. La vendita online è illegale in Italia per i farmaci antiobesità con obbligo di prescrizione. I siti che li offrono commettono frode. Prodotti spacciati come “retatrutide” o “CagriSema” da fonti non controllate possono contenere principi attivi non dichiarati, dosaggi imprecisi o sostanze contaminanti. Il rischio sanitario è concreto (vedi FAQ: “I farmaci per dimagrire si possono acquistare online?”).
Conclusioni
Il 2026 sta riscrivendo la gerarchia dell’efficacia farmacologica nell’obesità. Retatrutide si candida a diventare il farmaco più potente della classe. Le perdite di peso del 28-30% si avvicinano agli esiti della chirurgia bariatrica. CagriSema rimane un farmaco molto efficace, con una perdita di peso media del 22-23%. Il fallimento del confronto diretto con tirzepatide in REDEFINE 4 ha però cambiato la traiettoria commerciale. Novo Nordisk ha risposto con una formulazione a dose maggiorata di semaglutide (2,4/7,2 mg), il cui studio di fase 3 partirà nel secondo semestre 2026.
La domanda clinica vera, per i prossimi due-tre anni, non è quale dei due farmaci sia “il migliore”. È piuttosto quale strategia farmacologica — triplo agonismo recettoriale di una singola molecola o combinazione di agonisti distinti — offra il migliore equilibrio. Conteranno efficacia, tollerabilità a lungo termine e mantenimento del peso una volta raggiunto il plateau. La risposta arriverà solo con i dati di estensione e con i trial sugli outcome (TRIUMPH-3 per retatrutide; REDEFINE 3 per CagriSema).
In sintesi: retatrutide e CagriSema sono i due capisaldi della prossima generazione di farmaci anti-obesità. Retatrutide guida l’efficacia con un 28-30%, CagriSema deve riposizionarsi con una dose maggiorata di semaglutide. Nessuno dei due è oggi disponibile in Italia: l’attesa realistica è il 2028 o oltre.
Domande frequenti
Retatrutide e CagriSema sono già acquistabili online?
No. Qualsiasi sito che li offra in vendita sta commettendo una frode. Sono farmaci ancora in fase di sviluppo, non approvati né da FDA né da EMA né da AIFA per l’obesità. Prodotti spacciati con questi nomi su canali non controllati possono contenere principi attivi non dichiarati e rappresentano un rischio sanitario concreto.
Se sto già assumendo tirzepatide (Mounjaro), conviene aspettare retatrutide?
Se la terapia attuale sta funzionando, non c’è alcuna ragione clinica di sospenderla in attesa di un farmaco la cui disponibilità in Italia è prevista non prima del 2028. Funzionare significa riduzione di peso significativa, buona tollerabilità e miglioramento delle comorbidità. La decisione di passare a una molecola più potente potrà essere valutata, se necessario, quando retatrutide sarà effettivamente disponibile.
CagriSema è “fallito”?
No. CagriSema ha mancato l’endpoint specifico di non-inferiorità rispetto a tirzepatide in un singolo studio (REDEFINE 4). Il farmaco produce comunque una perdita di peso media del 22-23%, fra le più alte mai documentate per una terapia farmacologica dell’obesità. Il punto è che tirzepatide, nello stesso trial, ha fatto meglio. Una nuova formulazione a dose maggiorata di semaglutide (CagriSema 2,4/7,2 mg) entra in fase 3 nel secondo semestre 2026.
Qual è la differenza fra triplo agonismo e combinazione GLP-1 + amilina?
Retatrutide è una singola molecola che attiva tre recettori distinti (GIP, GLP-1, glucagone). CagriSema è la combinazione, in un’unica iniezione, di due farmaci separati: semaglutide (un GLP-1 AR) e cagrilintide (un analogo dell’amilina). I meccanismi sono diversi. Il triplo agonismo aggiunge la componente “glucagone” che incrementa il dispendio energetico. CagriSema somma due segnali di sazietà distinti.
Retatrutide ha effetti collaterali particolari?
Il profilo gastrointestinale (nausea, diarrea, costipazione, vomito) è simile a quello degli altri farmaci della classe, anche se più marcato a dose alta. Due segnali specifici di retatrutide: un aumento transitorio della frequenza cardiaca di 5-10 bpm, e la disestesia (alterazione della sensibilità cutanea) nel 20,9% dei pazienti al braccio 12 mg, in genere reversibile.
Perché Novo Nordisk passa a semaglutide 7,2 mg invece di restare a 2,4 mg?
La dose di 2,4 mg di semaglutide è calibrata sul Wegovy del 2021. Lo studio STEP UP (2025) ha mostrato che dosi più alte di semaglutide (7,2 mg) producono perdite di peso superiori. Combinare semaglutide 7,2 mg con cagrilintide è la mossa per recuperare la differenza osservata contro tirzepatide nel confronto di REDEFINE 4.
Quando saprò davvero quale farmaco è più efficace?
Un confronto diretto retatrutide vs CagriSema non è oggi pianificato. I confronti fra studi diversi (cross-trial) sono solo indicativi, perché popolazioni, durate e disegni differiscono. La gerarchia di efficacia si chiarirà solo con dati di lungo periodo (estensioni a 2-3 anni), con gli outcome cardiovascolari (TRIUMPH-3 per retatrutide, REDEFINE 3 per CagriSema) e con la pratica clinica in real world.
Glossario dei termini principali
Triplo agonista: singola molecola in grado di attivare contemporaneamente tre recettori ormonali distinti. Retatrutide attiva i recettori di GIP, GLP-1 e glucagone.
Amilina: ormone secreto dalle cellule beta del pancreas insieme all’insulina. Agisce sui centri della sazietà a livello cerebrale e rallenta lo svuotamento gastrico. Cagrilintide è un analogo a lunga durata d’azione dell’amilina.
Non-inferiorità: tipo di studio clinico che mira a dimostrare che un nuovo farmaco non è peggiore del comparatore oltre una soglia clinicamente accettabile, prefissata nel protocollo. Diverso dallo studio di superiorità, che mira a dimostrare un vantaggio del nuovo farmaco.
Estimando: definizione precisa dell’effetto di trattamento che uno studio vuole stimare. L’efficacy estimand stima cosa accadrebbe se tutti i partecipanti aderissero al trattamento. Il treatment-regimen (o treatment policy) estimand stima l’effetto indipendentemente dall’aderenza, dando una fotografia più vicina alla pratica clinica.
Open-label: disegno di studio in cui partecipanti e investigatori conoscono il trattamento somministrato. Aumenta il rischio di bias rispetto al doppio cieco, soprattutto in patologie dove la motivazione del paziente influisce sull’esito.
GLP-1 AR: agonisti recettoriali del GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone). Classe farmacologica che comprende semaglutide, liraglutide e altri. Sono i farmaci anti-obesità più usati a livello mondiale.
Disestesia: alterazione della sensibilità cutanea, percepita come formicolio, bruciore o sensazione tattile modificata. Segnale di sicurezza emerso in fase 3 di retatrutide al braccio 12 mg.
Bibliografia
- Eli Lilly and Company (2025)
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https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-weight-loss-average - Eli Lilly and Company (2026)
- Lilly’s triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial. Press release, 21 maggio 2026.
https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-powerful-weight-loss-in-pivotal-phase-3-obesity-trial-302778859.html - Garvey WT, et al. (2025)
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- CagriSema demonstrates superior weight loss in adults with obesity or overweight in the REDEFINE 1 trial. Press release, 20 dicembre 2024.
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- CagriSema demonstrated 23% weight loss in an open-label head-to-head REDEFINE 4 trial in people with obesity, the primary endpoint was not achieved. Press release, 23 febbraio 2026.
https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916501
