Introduzione
L’interesse per il rapporto tra semaglutide, tirzepatide e tumori è cresciuto in parallelo alla diffusione di questi farmaci nella terapia dell’obesità (abbiamo iniziato ad affrontare l’argomento in un precedente articolo). Le ragioni sono due. Da un lato l’obesità è un fattore di rischio riconosciuto per almeno tredici tumori, e ridurre il peso in modo significativo potrebbe in teoria abbassarne l’incidenza. Dall’altro restano interrogativi specifici, soprattutto sul tumore midollare della tiroide, nati dagli studi nei roditori oltre quindici anni fa e tradotti dalle agenzie regolatorie in avvertenze che hanno seguito destini diversi nei due continenti.
Negli ultimi mesi sono uscite due metanalisi importanti e una revisione narrativa autorevole, firmate in larga parte da gruppi italiani, che permettono di fare il punto in modo solido. La direzione prevalente del messaggio è rassicurante.
I dati del 2025–2026 non mostrano un aumento del rischio oncologico globale con i GLP-1 AR. Gli studi osservazionali più ampi sono coerenti con una lettura di sicurezza confermata, e alcuni segnali di possibile protezione aprono nuove prospettive di ricerca.
La metanalisi più ampia: Ko 2026 su Annals of Internal Medicine
La sintesi più estesa disponibile è la revisione sistematica con metanalisi pubblicata da Ko e collaboratori su Annals of Internal Medicine (Ko et al., 2026). Sono stati inclusi 48 trial randomizzati controllati con placebo per un totale di 94.245 partecipanti, con valutazione del rischio di bias (Cochrane RoB 2) e della certezza delle evidenze (GRADE). Gli endpoint riguardavano tredici tumori associati all’obesità: tiroide, pancreas, colon-retto, gastrico, esofago, fegato, colecisti, mammella, ovaio, endometrio, rene, mieloma multiplo e meningioma.
La conclusione degli autori è chiara: i GLP-1 AR probabilmente hanno poco o nessun effetto sul rischio dei tumori obesity-related valutati. Per quattro siti — tiroide, pancreas, mammella, rene — la certezza di evidenza è giudicata moderata, il livello più alto che una metanalisi di questo tipo possa ragionevolmente raggiungere dato il tempo di osservazione disponibile. Sul pancreas in particolare, storicamente oggetto di preoccupazione dopo la serie del 2011 di Elashoff, l’odds ratio è di 0,84, orientato verso la protezione.
La metanalisi parallela di Silverii 2025: un quadro con più sfumature
Una metanalisi parallela pubblicata pochi mesi prima da Silverii e collaboratori su Diabetes, Obesity and Metabolism (Silverii et al., 2025) ha applicato criteri di inclusione diversi — solo trial di durata pari ad almeno 52 settimane — e ha riportato, insieme a una rassicurazione sull’incidenza globale di neoplasie (OR 1,05; IC95% 0,98–1,13), alcuni segnali numerici su tiroide (OR 1,55; IC95% 1,05–2,27) e colon-retto (OR 1,27; IC95% 1,03–1,57), il secondo significativo solo nei trial di durata più breve. Gli autori stessi interpretano questi dati con cautela, attribuendoli almeno in parte a un’intensificazione diagnostica nei pazienti trattati: i sintomi gastrointestinali tipici della classe inducono più frequentemente esami tiroidei e colonscopie, e questo può generare segnali apparenti di maggiore incidenza che riflettono maggiore sorveglianza, non maggiore malattia. La discrepanza tra le due metanalisi è spiegata dai diversi criteri metodologici; come vedremo, i grandi studi osservazionali su popolazioni reali, con numerosità molto superiore e follow-up più lungo, vanno in una direzione più rassicurante.
Gli studi osservazionali su grandi coorti: rassicurazione solida
Quando si valuta la sicurezza oncologica a lungo termine di un farmaco, le coorti reali con centinaia di migliaia di pazienti seguiti per anni offrono un’informazione complementare e spesso più rilevante rispetto ai trial registrativi. Su questo versante, le evidenze recenti convergono.
Lo studio di coorte scandinavo di Pasternak e collaboratori (Pasternak et al., 2024), pubblicato sul BMJ, ha confrontato 145.410 pazienti che hanno iniziato un GLP-1 AR con 291.667 pazienti che hanno iniziato un inibitore della DPP-4, utilizzando i registri nazionali di Danimarca, Norvegia e Svezia (dati 2007–2021), con un follow-up medio di 3,9 anni. L’hazard ratio per il tumore tiroideo nei pazienti trattati con GLP-1 AR è stato di 0,93 (IC95% 0,66–1,31): nessun aumento del rischio. Risultati coerenti vengono dalla coorte internazionale multidatabase di Baxter e collaboratori (Baxter et al., 2025) pubblicata su Thyroid.
Lo studio TriNetX a lungo termine di Pollack e Stokar (Pollack & Stokar, 2025), pubblicato su Diabetes/Metabolism Research and Reviews, porta l’osservazione ancora oltre. Sono stati seguiti 89.646 adulti con diabete tipo 2 in terapia con GLP-1 AR per almeno un anno, con follow-up mediano di 4,5 anni e analisi di sensibilità estese fino a venti anni. Nessun aumento del rischio di tumore tiroideo rispetto a sei comparatori attivi — insulina, metformina, SGLT2i, DPP-4i, sulfoniluree, tiazolidinedioni — con esito coerente in tutti i sottogruppi per sesso, età, BMI, HbA1c e tipo di GLP-1 AR.
Semaglutide tirzepatide tumori tiroide: la differenza FDA–EMA
Il tumore midollare della tiroide è un’entità clinica e biologica distinta dalle forme più frequenti di tumore tiroideo: deriva dalle cellule C parafollicolari, è raro, ed è stato oggetto di una sorveglianza regolatoria specifica fin dallo sviluppo dei GLP-1 AR. La preoccupazione nasce dagli studi nei roditori, in cui semaglutide e tirzepatide hanno indotto iperplasia delle cellule C e tumori tiroidei. Nei primati e nell’uomo, invece, l’espressione di recettori GLP-1 sulle cellule C è modesta e nessun effetto proliferativo è stato dimostrato.
FDA ed EMA: approcci differenti
La FDA mantiene nelle schede tecniche statunitensi di Wegovy, Zepbound e Mounjaro una controindicazione esplicita in caso di storia personale o familiare di tumore midollare della tiroide o sindrome MEN2.
L’EMA, al contrario, non ha introdotto una controindicazione formale, ma mantiene una sorveglianza post-marketing specifica. Nei trial clinici di tirzepatide non sono stati osservati casi di tumore midollare né iperplasia delle cellule C.
Segnali favorevoli: possibili effetti protettivi su alcuni tumori
La revisione narrativa di Mannucci e Dicembrini del marzo 2026 su Nature Reviews Clinical Oncology (Mannucci & Dicembrini, 2026), intitolata significativamente «the good, the bad and the unknown», è la sintesi più aggiornata del tema. Il messaggio operativo per l’obesity specialist è netto: il profilo rischio-beneficio dei GLP-1 AR è chiaramente favorevole, e accanto alla rassicurazione sulla sicurezza generale emergono segnali positivi di interesse crescente.
Gli studi osservazionali e i dati preclinici convergenti suggeriscono una possibile riduzione del rischio per diverse neoplasie: carcinoma epatocellulare, con un razionale forte che passa attraverso il trattamento della steatosi epatica metabolica (MASLD); tumore esofageo, nonostante l’aumento del reflusso gastroesofageo in corso di terapia, probabilmente per l’effetto netto del calo ponderale; carcinoma endometriale, con riduzione significativa in coorti di pazienti con obesità; tumore ovarico, con segnali sia di minore incidenza sia di migliore sopravvivenza; tumore prostatico, con riduzione nella maggioranza degli studi osservazionali. Lo studio di Wang e collaboratori su JAMA Oncology (Wang et al., 2024) ha descritto anche un rischio inferiore di tumore del colon-retto nei pazienti con diabete tipo 2 naïve trattati con GLP-1 AR, particolarmente evidente nei soggetti con sovrappeso e obesità.
Semaglutide tirzepatide tumori mammari: possibili effetti protettivi
Il tumore mammario merita una considerazione specifica, perché il razionale biologico per un effetto protettivo del GLP-1 AR è particolarmente solido.
L’infiammazione cronica di basso grado del tessuto adiposo
L’infiammazione cronica di basso grado del tessuto adiposo, con rilascio di IL-6, TNF-α e adipochine pro-infiammatorie, è un driver riconosciuto della progressione del carcinoma mammario — non solo delle forme recettoriali positive ma anche del triplo-negativo. I GLP-1 AR riducono questa infiammazione sia trasmessa attraverso il calo ponderale sia per effetti diretti sulla secrezione di adipochine e sulla modulazione delle vie AMP-kinasi e NF-κB.
Tumore mammario: dati osservazionali
Coerentemente con questo razionale, lo studio di coorte di Dai e collaboratori (Dai et al., 2025), pubblicato su JAMA Oncology su una popolazione di 1,1 milioni di adulti con obesità o sovrappeso seguiti per un decennio, ha riportato una riduzione del rischio di carcinoma mammario del 14% nelle utilizzatrici di GLP-1 AR (hazard ratio 0,86; IC95% 0,71–1,03), ai limiti della significatività statistico. Nelle metanalisi dei trial registrativi il segnale non emerge chiaramente, ma è plausibile che il follow-up di questi trial — mediamente 70 settimane — sia semplicemente troppo breve per catturare un effetto protettivo su tumori a lunga latenza come il mammario.
Tumore mammario: dati congressuali SABCS 2025
Una traccia di particolare interesse, ancora in fase preliminare, viene dal San Antonio Breast Cancer Symposium di dicembre 2025. Jones e collaboratori (Jones et al., 2025), dell’University of Texas Health Science Center di San Antonio, hanno analizzato con disegno propensity-matched circa 8.800 pazienti con carcinoma mammario recettoriale positivo e obesità in terapia endocrina, rilevando una riduzione del 46% della mortalità per qualsiasi causa utilizzatrici di GLP-1 AR rispetto ai controlli (hazard ratio 0,539; IC95% 0,46–0,62), con follow-up mediano di circa 5,5 anni. Si tratta di dati presentati in sede congressuale, non ancora pubblicati in forma definitiva su rivista peer-reviewed, e andranno confermati; ma l’entità dell’effetto, la dimensione della corte e la durata del follow-up rendono un segnale che vale la pena seguire con attenzione nei prossimi mesi.
Tumori mammari: Studi futuri e trial preventivi
Sono ipotesi da confermare con trial disegnati specificamente per endpoint oncologici, ma restano però tracce convergenti interessanti un panel internazionale di 21 esperti di obesità e oncologia ha proposto al congresso ECO 2026 un trial decennale su 5.000 pazienti ad alto rischio per testare formalmente il potenziale preventivo di questi farmaci. È uno sviluppo che vale la pena seguire.
Cosa dire oggi al paziente
Il quadro complessivo autorizza un messaggio chiaro e rassicurante. Non ci sono evidenze convincenti che semaglutide o tirzepatide aumentino il rischio oncologico globale; le preoccupazioni storiche sul pancreas, oggetto di dibattito per oltre un decennio, non sono state confermate; la sorveglianza sul tumore midollare della tiroide resta attiva in chiave precauzionale ma non configura, in Europa, una controindicazione formale. Emergono anzi segnali che — se confermati dai prossimi anni di ricerca — potrebbero collocare i GLP-1 AR tra gli strumenti con un profilo oncologico netto favorevole, grazie sia al calo ponderale sia a effetti diretti sulle cellule tumorali di alcuni tessuti.
Conclusioni
I dati del 2025–2026 consolidano un profilo di sicurezza oncologica rassicurante per semaglutide e tirzepatide. Le metanalisi dei trial registrativi, gli studi di coorte real-world su popolazioni molto ampie e la revisione di Mannucci e Dicembrini convergono su questa lettura. Le aree di incertezza residua — la sorveglianza formale sul tumore midollare della tiroide, la durata del follow-up ancora inferiore alla latenza di alcuni tumori, la necessità di trial specifici per confermare gli effetti protettivi osservati — sono ragionevoli e normali per una classe terapeutica relativamente nuova, non segnali di allarme.
Nei prossimi anni l’attenzione della ricerca si sposterà probabilmente dal «questi farmaci sono sicuri?» al «questi farmaci proteggono?», e alcune risposte importanti arriveranno da trial disegnati specificamente per endpoint oncologici.
In sintesi: i dati attuali su semaglutide e tirzepatide sono rassicuranti sulla sicurezza oncologica generale, con segnali emergenti di possibile protezione per alcuni tumori obesità-correlati che andranno confermati dalla ricerca futura; la sorveglianza sul tumore midollare della tiroide resta attiva in chiave cautelativa.
Domande frequenti
Sto prendendo semaglutide per perdere peso. Sto aumentando il mio rischio di cancro?
Sulla base delle evidenze disponibili oggi, no. Le metanalisi più ampie e i grandi studi di coorte che hanno seguito centinaia di migliaia di pazienti per diversi anni non mostrano un aumento del rischio oncologico globale. È prudente continuare i normali programmi di screening previsti per la sua età e per i suoi fattori di rischio personali, esattamente come farebbe chiunque altro.
Mio padre ha avuto un tumore midollare della tiroide. Posso prendere semaglutide o tirzepatide?
Qui la distinzione clinica importante è tra forme sporadiche e familiari di tumore midollare. Le forme familiari (carcinoma midollare familiare o sindrome MEN2) sono legate a una mutazione genetica ereditaria del gene RET, trasmissibile alla discendenza. Le forme sporadiche, al contrario, non sono ereditarie: il figlio di un paziente con midollare sporadico confermato (genetica RET paterna negativa, assenza di altri segni di MEN2) ha il rischio della popolazione generale. Ovviamente, la valutazione va sempre individualizzata con il medico curante.
Ho letto che semaglutide potrebbe prevenire alcuni tumori. È vero?
Sono dati interessanti e in accumulo: studi osservazionali e dati preclinici suggeriscono possibili effetti protettivi per il tumore epatocellulare, esofageo, endometriale, ovarico, prostatico e, soprattutto, mammario. Sono ipotesi che necessitano di conferma attraverso trial disegnati specificamente per endpoint oncologici. Presentare oggi questi farmaci come strumenti di prevenzione sarebbe prematuro; tenerli d’occhio in questa prospettiva è ragionevole.
Devo fare un’ecografia della tiroide prima di iniziare la terapia?
Le linee guida non lo richiedono come accertamento di routine in tutti i pazienti. È consigliato uno studio della tiroide quando esistono fattori di rischio clinici o familiari, oppure quando l’esame obiettivo lo suggerisca. La scelta va condivisa con il medico curante, valutando il singolo caso.
Da quanto tempo si studiano i possibili effetti tumorali di questi farmaci?
Le prime preoccupazioni risalgono agli studi nei roditori che precedono la commercializzazione, oltre quindici anni fa. Da allora si sono accumulati dati sia da studi osservazionali su centinaia di migliaia di pazienti, sia da trial randomizzati. Il follow-up mediano nei dataset real-world più recenti è attorno ai quattro anni e mezzo, con analisi di sensibilità che estendono l’osservazione fino a venti anni in sottogruppi specifici. È un patrimonio di dati considerevole per una classe terapeutica di questa generazione.
Le agenzie regolatorie stanno facendo qualcosa di nuovo su questo tema?
Sia FDA sia EMA mantengono attivi obblighi di sorveglianza post-marketing dedicati specificamente al rischio di tumore midollare della tiroide — sorveglianza, non allarme. La posizione EMA-PRAC di fine 2023, secondo cui non esistono evidenze di un nesso causale tra GLP-1 AR e tumore tiroideo, non è stata modificata.
Glossario dei termini principali
GLP-1 AR (agonisti del recettore del GLP-1): classe farmacologica che include semaglutide, liraglutide, dulaglutide, exenatide, e che agisce attivando il recettore di un ormone intestinale coinvolto nella regolazione della glicemia, dell’appetito e del senso di sazietà.
Trial randomizzato controllato (RCT): studio clinico in cui i pazienti sono assegnati per sorteggio a ricevere il farmaco o un placebo o un comparatore. È il disegno di studio considerato di riferimento per stabilire l’efficacia e la sicurezza di un trattamento.
Metanalisi: analisi statistica che combina i risultati di più studi sullo stesso argomento per ottenere una stima complessiva più precisa rispetto a quella ricavabile da un singolo studio. Diversa dalla revisione narrativa, che sintetizza la letteratura in forma discorsiva senza un pooling statistico formale.
Hazard ratio (HR) e odds ratio (OR): misure di rischio relativo. Un valore di 1 indica nessuna differenza tra i gruppi confrontati; valori inferiori a 1 indicano un rischio ridotto, valori superiori a 1 un rischio aumentato. L’intervallo di confidenza al 95% indica entro quali estremi è ragionevolmente compresa la stima.
Tumore midollare della tiroide (MTC): forma rara di tumore tiroideo che origina dalle cellule C parafollicolari (produttrici di calcitonina), distinta dalle forme più comuni (papillifero, follicolare). Può essere sporadica o ereditaria, in particolare nell’ambito della sindrome MEN2.
Sindrome MEN2 (neoplasia endocrina multipla di tipo 2): malattia genetica ereditaria che predispone allo sviluppo di tumore midollare della tiroide e di altri tumori endocrini.
Certezza dell’evidenza (GRADE): sistema che classifica la fiducia che possiamo riporre in una stima di effetto come alta, moderata, bassa o molto bassa, in base alla qualità degli studi disponibili.
Post-authorisation safety study (PAES): studio di sicurezza richiesto dalle agenzie regolatorie dopo l’autorizzazione di un farmaco, per chiarire dubbi residui non risolti dai trial registrativi.
Bibliografia
- Baxter et al. (2025)
- Baxter SM, Lund LC, Andersen JH, et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists and Risk of Thyroid Cancer: An International Multisite Cohort Study. Thyroid. 2025;35(1):69–78.
https://doi.org/10.1089/thy.2024.0387 - Dai et al. (2025)
- Dai H, Li Y, Lee YA, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Cancer Risk in Adults With Obesity. JAMA Oncology. 2025;11(10):1186–1193.
https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2025.2681 - EMA (2022)
- European Medicines Agency. Mounjaro: EPAR – Public Assessment Report. EMA/CHMP/700447/2022. Amsterdam: European Medicines Agency; 2022. Ultima revisione 26/2/2026.
- FDA (2025a)
- U.S. Food and Drug Administration. Wegovy (semaglutide) injection — Highlights of Prescribing Information. Silver Spring, MD: FDA; 2025.
- FDA (2025b)
- U.S. Food and Drug Administration. Zepbound (tirzepatide) injection — Highlights of Prescribing Information. Silver Spring, MD: FDA; 2025.
- FDA (2026)
- U.S. Food and Drug Administration. Mounjaro (tirzepatide) injection — Highlights of Prescribing Information. Silver Spring, MD: FDA; 2026. Reference ID: 215866s041lbl.
- Jones et al. (2025)
- Jones C, Michalek J, Obomanu E, Arya Y, Syal A, Haddad S, Kaklamani V, Shaikh S. Impact of GLP-1 receptor agonists on all-cause mortality and endocrine therapy tolerability in patients with hormone receptor-positive breast cancer and obesity. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 9–12, 2025; San Antonio, TX. Poster Spotlight Session 8 (Beyond the Scale — Obesity and GLP-1 Therapies in Breast Cancer). Dati preliminari non ancora pubblicati in forma definitiva su rivista peer-reviewed.
- Ko et al. (2026)
- Ko A, Chang YC, Bahar F, et al. Risk for Cancer With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dual Agonists: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of Internal Medicine. 2026;179(2):216–229.
https://doi.org/10.7326/ANNALS-25-02237 - Mannucci & Dicembrini (2026)
- Mannucci E, Dicembrini I. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and cancer risk: the good, the bad and the unknown. Nature Reviews Clinical Oncology. 2026 [published online 9 March 2026]. Revisione narrativa.
https://doi.org/10.1038/s41571-026-01135-0 - Pasternak et al. (2024)
- Pasternak B, Wintzell V, Hviid A, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study. BMJ. 2024;385:e078225.
https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078225 - Pollack & Stokar (2025)
- Pollack R, Stokar J. Long-Term Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Use Is Not Associated With Increased Risk of Thyroid Cancer in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2025;41:e70104.
https://doi.org/10.1002/dmrr.70104 - Silverii et al. (2025)
- Silverii GA, Marinelli C, Bettarini C, Del Vescovo GG, Monami M, Mannucci E. GLP-1 receptor agonists and the risk for cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2025;27(8):4454–4468.
https://doi.org/10.1111/dom.16489 - Wang et al. (2024)
- Wang L, Wang W, Kaelber DC, Xu R, Berger NA. GLP-1 Receptor Agonists and Colorectal Cancer Risk in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes, With and Without Overweight/Obesity. JAMA Oncology. 2024;10(2):256–258.
https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2023.5573
