Naltrexone/bupropione: nuovo, “vecchio”, farmaco

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Oltre a orlistat e liraglutide, di cui abbiamo già parlato, l’ultimo farmaco che è stato registrato in Italia con l’indicazione alla cura dell’obesità è l’associazione naltrexone/bupropione.

I singoli principi attivi che compongono questo farmaco di associazione sono in commercio da circa trent’anni con indicazioni diverse dal calo di peso. In particolare, il bupropione è stato registrato nella prima metà degli anni ’80 del secolo scorso, come antidepressivo e, alla fine degli anni ’90, come aiuto per smettere di fumare. Il naltrexone, invece, viene usato nella disintossicazione della dipendenza da oppiacei o da alcool.

“I singoli principi attivi che compongono questo farmaco di associazione sono in commercio da circa trent’anni con indicazioni diverse dal calo di peso”

La riduzione dell’appetito

Gli esatti meccanismi che portano alla soppressione dell’appetito non sono ancora completamente chiariti, questo perché, nonostante i progressi della medicina, i meccanismi che avvengono nel cervello rimangono in gran parte sconosciuti.
Quello che sappiamo è che vi sono aree del cervello “sensibili” ai piaceri e alle gratificazioni e quando queste aree vengono stimolate si prova una sensazione positiva: si sta bene!
Vi sono evidenze che dimostrano come l’ipotalamo, e più specificamente il suo nucleo arcuato, sia un centro chiave nella regolazione dell’assunzione di cibo e del dispendio energetico [1, 2]. Questa area è infatti sede di popolazioni di neuroni sensibili a stimoli ormonali provenienti dalla periferia, coinvolti nel bilancio energetico; in particolare, i neuroni che esprimono pro-opiomelanocortina (POMC) rilasciano α-MSH (melanocyte stimulating hormone).

Meccanismo d’azione

Il bupropiobe, agendo sui neuroni POMC stimola la produzione di α-MSH.

L’ α-MSH si lega ai recettori MC4-R (espressi nel nucleo ipotalamico laterale e nel tessuto adiposo) avviando una cascata di azioni che si traduce in un ridotto introito calorico e una maggiore spesa energetica.

Purtroppo, i neuroni POMC, quando rilasciano α-MSH, liberano contemporaneamente β-endorfina, un agonista endogeno dei recettori per gli oppioidi μ, che ridurrebbe il rilascio di α-MSH (feedback inibitorio). Per cui, dopo un po’, il bupropione da solo perde di efficacia nel togliere la fame.

La contemporanea somministrazione del naltrexone (col bupropione ) blocca questo ciclo di feedback inibitorio rendendo più potente e duraturo lo stimolo del bupropione sui neuroni POMC, amplificando in tal modo i suoi effetti sul bilancio energetico.

Quindi, la presenza del naltrexone nella stessa compressa che contiene il bupropione rende la medicina molto più efficace del solo bupropione perché ne potenzia l’azione [3].

Meccanismo d'azione di naltrexone/bupropione
Meccanismo d’azione di naltrexone/bupropione

“… la presenza del naltrexone nella stessa compressa che contiene il bupropione rende la medicina molto più efficace del solo bupropione perché ne potenzia l’azione”

Eventi avversi del farmaco

Negli studi effettuati, gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati nausea, stipsi, cefalea, vomito, vertigini, insonnia, secchezza delle fauci e diarrea (4-5-6-7)

Essendo un farmaco dato dall’associazione di due molecole, gli eventi avversi sono paragonabili a quanto atteso con le stesse dosi di naltrexone e di bupropione presi singolarmente.

Le uniche eccezioni sono nausea e vomito, che risultano più frequenti, e spesso, di maggiore entità, nell’associazione.

Quando ci sono, questi eventi avversi risultano, generalmente, lievi o moderati, si presentano all’inizio del trattamento e tendo, poi, a ridursi e a scomparire.

A chi è indicato

Come il liraglutide, anche l’associazione naltrexone/bupropione è indicata [8], in aggiunta a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica, per la gestione del peso corporeo in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale

  • ≥ 30 kg/m² (obesi), o
  • da ≥ 27 kg/m² a <30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione controllata)

Come si assume

All’inizio del trattamento, la dose deve essere incrementata nel modo seguente nel corso di 4 settimane:

  • Prima settimana: una compressa al mattino
  • Seconda settimana: una compressa al mattino e una compressa la sera
  • Terza settimana: due compresse al mattino e una compressa la sera
  • Dalla quarta settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse la sera

N.B. Le compresse non devono essere tagliate, masticate o rotte.

Sicurezza cardiovascolare

Il bupropione è una sostanza simpaticomimetica e può indurre un incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Negli studi effettuati, si è notato un impercettibile incremento della frequenza cardiaca (1-3 battiti al minuto), con lieve incremento della incidenza di palpitazioni e tachicardia. Negli stessi studi, Il trattamento con naltrexone/bupropione era associato all’incremento di medio circa 1 mm Hg della pressione sia sistolica che diastolica nelle prime 8 settimane di terapia, per poi normalizzarsi.

Il naltrexone/bupropione, pur non avendo studi di sicurezza cardiovascolare specifici ancora conclusi (lo studio Light [LIGHT, Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects with Cardiovascular Risk Factors] non è stato concluso sostanzialmente per motivi commerciali) [8] è da considerarsi un farmaco sicuro. Se non altro, perché entrambe le molecole che lo compongono sono in commercio da decenni senza aver mai manifestato particolari problemi cardiologici.

“Il naltrexone/bupropione, pur non avendo studi di sicurezza cardiovascolare specifici ancora conclusi … è da considerarsi un farmaco sicuro”.

Chi dovrebbe evitare di assumere naltrexone-bupropione

Per facilitare i medici nella prescrizione del farmaco, l’azienda produttrice ha fatto una “Check list” che permette di non sbagliare nella prescrizione. L’immagine successiva riporta le condizioni per cui il farmaco e assolutamente controindicato.

Naltrexone/bupropione: controindicazioni assolute
Naltrexone/bupropione: controindicazioni assolute

L’immagine seguente riporta le condizioni per cui il farmaco è prescrivibile, ma solo dopo aver ben valutato i vantaggi rispetto ai possibili rischi.

Naltrexone/bupropione: quando bisogna valutare i vantaggi risptto ai rischi
Naltrexone/bupropione: quando bisogna valutare i vantaggi risptto ai rischi

Bibliografia

1. Cone RD. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci. 2005 May;8:571-8.

2. Fan W1, Voss-Andreae A, Cao WH et al. Regulation of thermogenesis by the central melanocortin system. Peptides. 2005 Oct;26(10):1800-13

3. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M et al. Rational design of a combination medication for the treatment of obesity. Obesity (Silver Spring). 2009; 17: 30-9.

4. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010; 376: 595-605.

5. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011; 19: 110-20.

6. Apovian CM, Aronne L, Rubino D et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013; 21: 935-43.

7. Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R et al. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4022-9

8. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, et al. Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors: a randomized clinical trial. JAMA. 2016; 315: 990-1004

About the author

Gianleone Di Sacco

Nato a Pisa nel 1959. Risiede a Milano dalla nascita.

Laureato in Medicina e Chirurgia presso l'Università degli Studi di Milano con il massimo dei voti, specializzato, con lode, in Endocrinologia presso l'Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia.

Dirigente Medico
U.O.C. di Malattie Endocrine e Diabetologia
Centro di riferimento per lo studio, la diagnosi e la terapia dell’obesità.
ASST Lariana – Ospedale Sant'Anna di Como

Membro di svariate Associazioni e Società Scientifiche, anche con incarichi istituzionali.

Da anni svolge attività clinica e di ricerca, in particolare, nel campo della terapia farmacologica dell'obesità.

By Gianleone Di Sacco

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