Introduzione
Semaglutide e pancreatite è un tema che negli ultimi anni ha generato molte domande tra pazienti e medici. Negli ultimi anni gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 AR) e il dual agonista GIP/GLP-1 tirzepatide hanno rivoluzionato il trattamento dell’obesità e del diabete tipo 2. Parallelamente al loro crescente utilizzo, si è diffusa una preoccupazione ricorrente: questi farmaci possono aumentare il rischio di pancreatite acuta?
L’argomento era già stato affrontato su questo sito in un precedente approfondimento dedicato a semaglutide e pancreatiti, nel quale venivano analizzati i primi dati disponibili e le ipotesi iniziali sul possibile coinvolgimento pancreatico. Leggi l’articolo precedente: Semaglutide e pancreatiti. dove si evidenzia come, nei trial clinici randomizzati, vi siano più casi di pancreatiti acute nel gruppo che assume il placebo rispetto al gruppo che assume il farmaco.
Negli ultimi anni, tuttavia, sono emerse nuove evidenze — provenienti da studi randomizzati, meta-analisi e dati real-world — che permettono oggi una valutazione più completa e aggiornata del tema. In questo articolo analizziamo lo stato attuale delle conoscenze scientifiche e chiariremo anche un aspetto spesso fonte di confusione clinica: il significato dell’aumento di amilasi e lipasi durante la terapia.
In sintesi: le evidenze attuali non mostrano un aumento significativo del rischio di pancreatite con semaglutide o tirzepatide; l’aumento isolato di amilasi e lipasi non implica danno pancreatico.
“La sintesi delle evidenze oggi disponibili è chiara: non emerge un aumento del rischio di pancreatite con semaglutide o tirzepatide. Anzi, vi sono evidenze che il trattamento con semaglutide e tirzepatide comporti una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva di pancreatite.”
Semaglutide e pancreatite: cosa mostrano gli studi clinici
Le evidenze disponibili provenienti dagli studi randomizzati controllati mostrano un quadro complessivamente rassicurante riguardo al rischio pancreatico associato a semaglutide e tirzepatide.
Nei principali trial clinici registrativi, la pancreatite acuta è risultata un evento raro (generalmente con incidenza inferiore allo 0,5%) e non è emersa una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo. I programmi di studio STEP per semaglutide e SURMOUNT per tirzepatide non hanno evidenziato un incremento consistente del rischio pancreatico nei soggetti trattati.
Anche le meta-analisi disponibili, che aggregano i dati provenienti da numerosi studi clinici, confermano l’assenza di un segnale chiaro di rischio aumentato. Nel complesso, le evidenze controllate non supportano quindi l’ipotesi di un effetto pro-pancreatitico diretto di questi farmaci.
IL DUBBIO SUL RISCHIO DI PANCREATITE: DA DOVE NASCE
Il GLP-1 è un ormone incretinico coinvolto nella regolazione metabolica. Tra i suoi effetti principali:
stimolazione della secrezione insulinica glucosio-dipendente
rallentamento dello svuotamento gastrico
riduzione dell’appetito
modulazione dell’infiammazione sistemica e del metabolismo lipidico
In alcuni studi preclinici era stato ipotizzato che la stimolazione del pathway GLP-1 potesse avere effetti proliferativi o infiammatori a livello pancreatico. Queste osservazioni hanno generato il sospetto di un possibile aumento del rischio di pancreatite.
Tuttavia, i dati clinici sull’uomo non hanno confermato questa ipotesi.
Semaglutide e pancreatite: evidenze real-world
Un elemento particolarmente interessante emerge dalle evidenze real-world. Uno studio multicentrico basato sul database globale federato TriNetX (Nassar et al., 2024) ha valutato pazienti con obesità o diabete tipo 2 e precedente episodio di pancreatite acuta, utilizzando un’analisi con propensity score matching per ridurre i principali bias clinici.
Nei soggetti trattati con semaglutide o tirzepatide è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva di pancreatite, senza segnali di aumento del rischio rispetto ai controlli. Questo dato è particolarmente rilevante perché riguarda una popolazione teoricamente più vulnerabile: se esistesse un effetto pro-pancreatitico diretto, ci si attenderebbe un incremento degli eventi proprio in questi pazienti.
Pur trattandosi di dati osservazionali, il segnale risulta coerente con i miglioramenti metabolici e infiammatori indotti dai GLP-1RA, suggerendo che il controllo del peso e della disfunzione metabolica possa contribuire alla riduzione del rischio pancreatico. In termini pratici, il dato più sorprendente è che proprio nei pazienti considerati più fragili non emerge alcun segnale di aumento del rischio.
PERCHÉ POTREBBE ESSERCI UNA RIDUZIONE DEL RISCHIO?
1. Miglioramento dei fattori metabolici
I principali fattori predisponenti alla pancreatite comprendono:
obesità viscerale
ipertrigliceridemia
insulino-resistenza
accumulo di grasso nel pancreas (steatosi pancreatica)
Semaglutide e tirzepatide determinano:
importante perdita di peso corporeo
riduzione dei trigliceridi
miglioramento della sensibilità insulinica
diminuzione dell’infiammazione sistemica
La riduzione della lipotossicità e del carico infiammatorio potrebbe contribuire a diminuire la suscettibilità pancreatica.
2. Effetto antinfiammatorio sistemico
I GLP-1RA modulano diversi meccanismi coinvolti nell’infiammazione cronica di basso grado:
attività dei macrofagi
stress ossidativo
funzione endoteliale
Poiché la pancreatite acuta è un evento fortemente infiammatorio, la riduzione dello stato infiammatorio sistemico potrebbe avere un ruolo protettivo indiretto.
AUMENTO DI AMILASI E LIPASI: COSA SIGNIFICA DAVVERO
Uno dei motivi principali di preoccupazione clinica è il riscontro di un aumento degli enzimi pancreatici durante il trattamento.
I dati disponibili mostrano che:
amilasi e lipasi possono aumentare modestamente (circa 20–30%)
il fenomeno è spesso dose-dipendente e reversibile
non è associato a segni clinici o radiologici di pancreatite
Soprattutto, l’aumento isolato degli enzimi non predice lo sviluppo di pancreatite.
Per questo motivo, le linee guida non raccomandano il monitoraggio routinario degli enzimi pancreatici nei pazienti asintomatici.
Un punto clinico fondamentale
L’interpretazione isolata di amilasi e lipasi fuori dal contesto clinico rappresenta una causa frequente di sospensione non necessaria della terapia.
In assenza di sintomatologia compatibile e di evidenze cliniche, l’aumento enzimatico non deve essere interpretato come segnale di danno pancreatico.
PERDITA DI PESO RAPIDA, COLELITIASI E PANCREATITE: IL MECCANISMO INDIRETTO
Un aspetto fondamentale, spesso trascurato nel dibattito, riguarda la velocità del calo ponderale.
È noto da decenni che una perdita di peso rapida e marcata:
- 1,5 kg/settimana
- oppure >20–25% del peso corporeo in tempi brevi
può favorire la formazione di calcoli biliari, come osservato classicamente dopo chirurgia bariatrica.
Meccanismo fisiopatologico
Durante un dimagrimento rapido si verifica:
aumento della secrezione epatica di colesterolo nella bile
riduzione dei sali biliari
riduzione della motilità colecistica
formazione di sludge biliare e microlitiasi
I calcoli possono migrare nel coledoco e causare pancreatite acuta biliare.
È quindi importante distinguere:
un ipotetico effetto tossico diretto pancreatico (non dimostrato)
un meccanismo indiretto mediato dalla colelitiasi secondaria a dimagrimento rapido
Nei trial con dosaggi elevati per obesità, l’entità del calo ponderale è superiore rispetto ai trial diabetologici. Questo può spiegare eventuali differenze numeriche osservate in alcuni studi, senza implicare un danno pancreatico diretto del farmaco.
In altre parole:se si osserva un aumento di pancreatiti, il fattore determinante potrebbe essere la rapidità del calo ponderale e la presenza di patologia biliare preesistente, non la molecola in sé.
BILANCIO RISCHIO–BENEFICIO
Alla luce delle evidenze attuali:
perdita di peso rilevante e clinicamente significativa
riduzione del rischio cardiovascolare documentata
miglioramento dei parametri metabolici
assenza di incremento consistente di pancreatite
Il rapporto rischio-beneficio dei GLP-1RA e di tirzepatide risulta favorevole nei pazienti appropriati.
Va inoltre considerato che l’eventuale aumento di pancreatiti osservato in alcuni contesti può essere spiegato da un meccanismo indiretto legato alla colelitiasi secondaria a perdita di peso rapida, fenomeno già noto in ambito bariatrico, e non da un effetto tossico diretto sul pancreas.
CONCLUSIONI
Le evidenze scientifiche disponibili non supportano l’idea che semaglutide o tirzepatide aumentino il rischio di pancreatite acuta.
Al contrario:
i trial randomizzati non mostrano incrementi significativi
i dati osservazionali più recenti suggeriscono una possibile riduzione del rischio di recidiva in alcuni pazienti
il lieve aumento di amilasi e lipasi rappresenta generalmente un fenomeno farmacodinamico benigno
La sintesi delle evidenze oggi disponibili è chiara: non emerge un aumento del rischio di pancreatite con semaglutide o tirzepatide, mentre il beneficio metabolico globale rimane ampiamente documentato.
L’eventuale segnale osservato in alcuni studi obesità può essere interpretato alla luce della rapidità del dimagrimento e della conseguente aumentata incidenza di calcoli biliari, piuttosto che come espressione di un effetto pro-pancreatitico diretto.
_________________________________________________________________________
Di seguito rispondiamo ai dubbi più frequenti dei pazienti che iniziano una terapia con GLP-1RA.
Domande frequenti (FAQ)
Semaglutide può causare pancreatite?
Le evidenze attuali provenienti da studi randomizzati e meta-analisi non mostrano un aumento significativo del rischio di pancreatite rispetto al placebo.
Tirzepatide ha un rischio pancreatico diverso da semaglutide?
Ad oggi non emergono differenze clinicamente rilevanti tra i due farmaci riguardo al rischio di pancreatite; i dati disponibili mostrano un profilo di sicurezza sovrapponibile.
L’aumento di amilasi e lipasi significa pancreatite?
No. Un lieve incremento degli enzimi pancreatici è frequente durante terapia con GLP-1RA e non indica, in assenza di sintomi clinici, un danno pancreatico.
Chi ha avuto una pancreatite può assumere questi farmaci?
Le evidenze real-world suggeriscono che non vi sia un aumento del rischio di recidiva; in alcuni studi osservazionali è stata addirittura descritta una possibile riduzione del rischio. La decisione deve comunque essere individualizzata.
Devo controllare regolarmente amilasi e lipasi durante la terapia?
Le linee guida non raccomandano il monitoraggio routinario degli enzimi pancreatici nei pazienti asintomatici.
LA PERDITA DI PESO RAPIDA PUÒ AUMENTARE IL RISCHIO DI PANCREATITE?
Una perdita di peso molto rapida può favorire la formazione di calcoli biliari, che a loro volta possono causare pancreatite acuta. Questo fenomeno è noto anche dopo chirurgia bariatrica. Non si tratta di un effetto tossico diretto del farmaco sul pancreas.
COME RIDURRE IL RISCHIO?
Una titolazione graduale della terapia, il monitoraggio clinico nei pazienti con litiasi nota e l’attenzione alla velocità del calo ponderale rappresentano strategie prudenti.
Bibliografia essenziale
Nassar M, Nassar O, Abosheaishaa H. Decreased risk of recurrent acute pancreatitis with semaglutide and tirzepatide in people with type 2 diabetes or obesity with a history of acute pancreatitis: a propensity matched global federated TriNetX database-based retrospective cohort study. Metab Open. 2024;22:100306.
Available from: https://doi.org/10.1016/j.metop.2024.100306Safwan M, Bourgleh MS, Alotaibi SA. Gastrointestinal safety of semaglutide and tirzepatide vs placebo in obese individuals without diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Saudi Med. 2025;45(2):129–137.
Available from: https://doi.org/10.5144/0256-4947.2025.129Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(20):1831–1842.
Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2307563Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002.
Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216.
Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038Nassar M, Nassar O, Abosheaishaa H. Decreased risk of recurrent acute pancreatitis with semaglutide and tirzepatide in people with type 2 diabetes or obesity with a history of acute pancreatitis: A propensity matched global federated TriNetX database-based retrospective cohort study. Metab Open. 2024;22:100306. doi:10.1016/j.metop.2024.100306.
Available from: https://doi.org/10.1016/j.metop.2024.100306Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield JE, Emerson SS, Esbjerg S, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(20):1831–1842. doi:10.1056/NEJMoa2307563.
Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2307563Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002. doi:10.1056/NEJMoa2032183.
Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205–216. doi:10.1056/NEJMoa2206038.
Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038Mehta AE, Lomeli LD, Pantalone KM. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and pancreatitis: A reconcilable divorce. Cleve Clin J Med. 2025;92(8):483–490. doi:10.3949/ccjm.92a.24113.
Available from: https://www.ccjm.org/content/92/8/483Maj F, Klasa A, Gręda J, Wojnarowski KM, Zieliński B. The impact of tirzepatide on the development of pancreatitis: a literature review. Med Sci. 2025;29:e74ms3568. doi:10.54905/disssi.v29i158.e74ms3568.
Available from: https://doi.org/10.54905/disssi.v29i158.e74ms3568He L, Wang J, Ping F, et al. Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonist use with risk of gallbladder and biliary diseases: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–519. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0338.
Available from: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2022.0338Kumaravel A, Zelisko A, Schauer P, Lopez R, Kroh M, Stevens T. Acute pancreatitis in patients after bariatric surgery: incidence, outcomes, and risk factors. Obes Surg. 2014;24(12):2025–2030. doi:10.1007/s11695-014-1337-4.
Available from: https://doi.org/10.1007/s11695-014-1337-4Hussan H, Ugbarugba E, Porter K, et al. The type of bariatric surgery impacts the risk of acute pancreatitis: a nationwide study. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9(9):179. doi:10.1038/s41424-018-0045-0.
Available from: https://doi.org/10.1038/s41424-018-0045-0Steinberg WM, Rosenstock J, Wadden TA, Donsmark M, Jensen CB, DeVries JH. Impact of liraglutide on amylase, lipase, and acute pancreatitis in participants with overweight/obesity and normoglycemia, prediabetes, or type 2 diabetes: secondary analyses of pooled data from the SCALE clinical development program. Diabetes Care. 2017;40(7):839–848. doi:10.2337/dc16-2684.
Available from: https://doi.org/10.2337/dc16-2684Abd El Aziz M, Cahyadi O, Meier JJ, Schmidt WE, Nauck MA. Incretin-based glucose-lowering medications and the risk of acute pancreatitis and malignancies: a meta-analysis based on cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab. 2020;22(4):699–704. doi:10.1111/dom.13924.
Available from: https://doi.org/10.1111/dom.13924Kamrul-Hasan ABM, et al. Risk of pancreatitis with tirzepatide: a meta-analysis of randomized controlled trials. [Journal]. 2024. (Se vuoi, recupero citazione precisa con DOI per versione definitiva).
