Introduzione
«Dottore, questo farmaco non mi fa più niente.» È una delle frasi che si sentono più spesso da chi usa un farmaco per l’obesità e non vede la bilancia scendere come sperava, oppure la vede fermarsi dopo i primi mesi.
Con l’espressione semaglutide o tirzepatide non funzionano si possono però descrivere fenomeni molto diversi. Semaglutide, commercializzata per l’obesità come Wegovy, è un agonista del recettore del GLP-1; tirzepatide, in Italia Mounjaro, agisce sia sul recettore del GIP sia su quello del GLP-1. Entrambi riducono l’appetito e l’introito energetico attraverso meccanismi spiegati più estesamente nell’articolo «Come funzionano i GLP-1 AR e la tirzepatide».
Prima di concludere che il farmaco per dimagrire non funziona, bisogna quindi chiarire che cosa si intenda per «non funzionare» e, soprattutto, se il trattamento sia stato realmente messo nelle condizioni di esprimere il proprio effetto.
Una risposta lenta, un plateau e una risposta realmente insufficiente non sono la stessa cosa.
“Non funziona” può significare tre cose diverse
La prima situazione è una risposta iniziale modesta: il peso scende poco fin dall’inizio e resta lontano dall’obiettivo anche dopo un’esposizione adeguata alla dose terapeutica tollerata.
La seconda è una risposta lenta. Durante la titolazione il calo può essere limitato, ma aumentare nei mesi successivi. Valutare il risultato contando soltanto le settimane trascorse dalla prima iniezione può quindi essere fuorviante.
La terza è il plateau dopo un buon dimagrimento. Se una persona ha già perso, per esempio, il 12–15% del peso e poi si stabilizza, non è diventata un non-responder. Il farmaco può continuare a funzionare impedendo il recupero di una parte importante del peso perduto.
Queste tre situazioni richiedono decisioni differenti. Nel primo caso può essere necessario modificare la terapia; nel secondo può servire tempo; nel terzo l’obiettivo potrebbe essere il mantenimento, non un calo indefinito.
Che cosa significa davvero essere non-responder
Negli studi clinici si usa spesso una riduzione inferiore al 5% del peso iniziale per definire una risposta ponderale insufficiente. È una soglia convenzionale, associata in media ai primi benefici clinici, non una frontiera biologica oltre la quale il farmaco improvvisamente comincia a funzionare. L’obiettivo necessario può inoltre cambiare secondo le complicanze dell’obesità e le condizioni della singola persona.
Anche in condizioni controllate una minoranza non raggiunge il 5%. Nello studio SURMOUNT-1, a 72 settimane, il 90,9% dei partecipanti assegnati a tirzepatide 15 mg raggiungeva quella soglia; in STEP-1 vi arrivava l’86,4% dei trattati con semaglutide 2,4 mg (Jastreboff, 2022; Wilding, 2021). Le medie dei trial non sono però un tetto, né una previsione individuale: alcuni pazienti perdono molto meno e altri molto di più.
La variabilità non dipende soltanto dalla dose. Diabete di tipo 2, sesso, peso iniziale, tollerabilità, esposizione al farmaco e fattori ancora non completamente conosciuti contribuiscono alla risposta. La genetica sembra avere un ruolo, ma oggi non permette di scegliere il farmaco o prevederne con precisione l’efficacia, come discusso nell’articolo «Genetica nella risposta a semaglutide e tirzepatide».
La regola delle 12 settimane arriva da farmaci più vecchi
Le linee guida dell’Endocrine Society del 2015 proponevano di rivalutare o sostituire un farmaco anti-obesità quando, dopo tre mesi, non produceva almeno il 5% di calo ponderale (Apovian, 2015). Quella indicazione nasceva però in un’epoca dominata da farmaci con titolazioni più brevi e minore efficacia media.
Con tirzepatide occorrono 20 settimane per arrivare gradualmente a 15 mg. In una rianalisi di SURMOUNT-1, il 18% dei partecipanti trattati aveva perso meno del 5% alla settimana 12 ed era stato classificato come late responder. Fra questi, il 70% raggiungeva il 5% alla settimana 24 e il 90% entro la settimana 72; il tempo medio necessario era di circa 25 settimane (Ard, 2025).
Il dato va interpretato correttamente. L’analisi comprendeva soltanto partecipanti che avevano ricevuto almeno il 75% delle dosi e disponevano di tutte le misurazioni previste. I 28 non-responder finali corrispondevano all’1,8% di questa popolazione selezionata, ma ciò non dimostra che i non-responder «biologici» siano soltanto l’1,8%, né consente di trasferire automaticamente la stessa percentuale a semaglutide o alla pratica quotidiana.
La conclusione solida è più semplice: dodici settimane dalla prima iniezione possono essere troppo poche. La risposta precoce resta comunque informativa: alla settimana 72 un calo di almeno il 15% riguardava il 30% dei late responder, contro l’84% di chi aveva risposto precocemente. Aspettare può permettere di raggiungere un beneficio utile, ma non rende uguali tutte le traiettorie.
La dose migliore non è necessariamente la più alta
Negli studi randomizzati la dose conta. In SURMOUNT-1 il calo medio era del 15,0%, 19,5% e 20,9% rispettivamente con 5, 10 e 15 mg di tirzepatide, secondo la stima treatment-regimen più prudente (Jastreboff, 2022). Anche STEP UP ha mostrato che semaglutide 7,2 mg produce in media un calo maggiore rispetto a 2,4 mg: 18,7% contro 15,6% a 72 settimane (Wharton, 2025).
Questo dimostra una relazione media fra dose ed efficacia, ma non significa che ogni persona debba raggiungere automaticamente il dosaggio massimo. Se una dose inferiore continua a produrre un calo adeguato, con buona tollerabilità, può essere ragionevole mantenerla. Il principio è treat-to-target: titolare verso un obiettivo clinico, non verso un numero uguale per tutti.
Un ampio studio real-world danese ha valutato 2.694 persone inserite in un programma digitale multidisciplinare con semaglutide a dose personalizzata, indicazioni alimentari, attività fisica e terapia comportamentale intensiva. Alla settimana 64 il calo medio stimato era del 16,7%, con una dose media di appena 1,08 mg alla settimana; fra i partecipanti con una misurazione disponibile fra le settimane 52 e 64, il 98% aveva perso almeno il 5% e l’82% almeno il 10%. Un dato particolarmente interessante riguarda la partecipazione al programma: le persone con maggiore coinvolgimento perdevano in media il 17,0%, contro il 13,7% di quelle meno coinvolte, e l’associazione restava visibile sia alle dosi più basse sia a quelle più alte (Seier, 2025).
È un risultato importante perché mostra che, in un contesto ben organizzato, dosi inferiori possono accompagnarsi a risultati paragonabili — e numericamente anche superiori — alle medie dei trial. Non è però una prova definitiva: lo studio era retrospettivo, privo di gruppo di controllo e soltanto 465 partecipanti erano ancora attivi alla settimana 64, in parte per sospensione del programma e in parte per una durata di osservazione ancora insufficiente. Inoltre non permette di separare l’effetto della dose da quello della selezione dei pazienti, della motivazione e del supporto comportamentale.
Un segnale nella stessa direzione arriva da 15 centri endocrinologici greci. Fra 260 persone che avevano iniziato tirzepatide a dosi basse o intermedie, 208 completavano sei mesi di trattamento; il 94,2% perdeva almeno il 5% del peso, il 77,9% almeno il 10%, il 47,1% almeno il 15% e circa il 20% almeno il 20% (Angelopoulos, 2026). Anche questo è uno studio osservazionale, di durata limitata e senza un confronto randomizzato fra dosi, ma conferma che risultati clinicamente importanti non richiedono necessariamente il dosaggio massimo in ogni paziente.
Un altro studio condotto in un centro specialistico statunitense aiuta a leggere il mondo reale. Soltanto il 23% degli utilizzatori di semaglutide riceveva almeno una prescrizione da 2,4 mg e il 28% di quelli in tirzepatide arrivava a 15 mg; fra chi restava in terapia per almeno 12 mesi il calo mediano era comunque del 14,4% (Samuels, 2025). Nella stessa analisi non emergeva una differenza significativa fra dosi basse e alte, ma il disegno osservazionale non consente di stabilire se la dose inferiore fosse causa o conseguenza della risposta e della tollerabilità.
L’approvazione europea di semaglutide 7,2 mg amplia ulteriormente le possibilità terapeutiche, senza trasformare la dose più alta in un passaggio obbligatorio. I dati e i limiti di questa formulazione sono approfonditi nell’articolo «Semaglutide 7,2 mg: quanto peso si perde?».
La dose migliore non è necessariamente la più alta: è quella che, insieme a una strategia alimentare efficace, continua a produrre il risultato clinico desiderato.
La strategia alimentare non è un accessorio del farmaco
Semaglutide e tirzepatide riducono l’appetito e rendono più facile mangiare meno. Il farmaco, però, non decide automaticamente che cosa, quando e come mangiare. Qui entrano in gioco strategia e tattica alimentare.
La strategia consiste nell’utilizzare la riduzione della fame per costruire un’alimentazione sostenibile, nutrizionalmente adeguata e praticabile nella vita quotidiana. La tattica comprende gli aggiustamenti concreti: porzioni, distribuzione dei pasti, densità energetica, bevande caloriche, alcol, spuntini ripetitivi, situazioni che riattivano la ricerca di cibo e modifiche necessarie per controllare nausea, reflusso, stipsi o sazietà eccessiva.
Non significa imporre una dieta sempre più restrittiva, né ricorrere automaticamente a diete iperproteiche. Significa evitare che la minore fame venga sprecata in un’alimentazione poco saziante o disordinata, e usare quella finestra per rendere il risultato riproducibile nel tempo.
Lo studio STEP-3 associava semaglutide 2,4 mg a una dieta ipocalorica iniziale e a una terapia comportamentale intensiva, ottenendo un calo medio del 16,0%. In STEP-1, con un supporto allo stile di vita meno intenso, il calo era del 14,9% (Wadden, 2021; Wilding, 2021). È un confronto fra studi diversi e non permette di misurare il contributo indipendente della gestione alimentare. Gli stessi autori di STEP-3 concludevano che il beneficio aggiuntivo poteva essere limitato, ma chiedevano studi specifici.
Il punto non è quindi sostenere che la dieta aggiunga sempre un numero fisso di chili persi. Una gestione alimentare ben costruita può migliorare tollerabilità, continuità, qualità nutrizionale e controllo delle situazioni in cui si mangia senza fame. E, in alcuni pazienti, può contribuire a ottenere risultati importanti senza che sia necessario raggiungere il dosaggio massimo del farmaco.
Quanto più si sceglie di restare a una dose inferiore, tanto più la qualità della gestione alimentare e comportamentale può assumere un peso relativo nel risultato complessivo. I dati real-world sul modello treat-to-target sostengono questa possibilità, ma non dimostrano ancora che la strategia alimentare compensi matematicamente una determinata riduzione della dose.
La conseguenza economica è rilevante. Quando confezioni, dosaggi e prezzi lo consentono, una minore esposizione al farmaco può ridurre il costo diretto; una migliore tollerabilità può inoltre favorire la persistenza. È però più corretto parlare di un vantaggio potenziale, perché il risparmio reale dipende dalle formulazioni disponibili e dal loro prezzo.
Continuità e tollerabilità: la differenza fra dose bassa e sottodosaggio
Una dose inferiore scelta perché sta funzionando non è la stessa cosa di una titolazione interrotta casualmente. Nel primo caso esiste un obiettivo, una verifica periodica e la possibilità di aumentare se il calo si arresta troppo presto. Nel secondo, la persona può restare per mesi a una dose iniziale insufficiente senza che la risposta venga realmente valutata.
Nello studio di Samuels la sospensione raggiungeva il 14% a tre mesi, il 24% a sei, il 35% a nove e il 50% a dodici mesi. Le ragioni possibili comprendevano tollerabilità, disponibilità, costi e scelte personali. Un’assunzione intermittente o interrotta precocemente può far apparire inefficace un trattamento che non è stato realmente provato con continuità.
La terapia dell’obesità è una terapia cronica: non significa che la stessa dose debba essere mantenuta per sempre, ma che riduzione, sospensione o cambio devono far parte di una strategia. Il confronto non è fra «dose massima» e «dose bassa»; è fra una dose personalizzata e monitorata e un’esposizione insufficiente o discontinua priva di un progetto.
La lista dei controlli prima di cambiare farmaco
Prima di parlare di fallimento terapeutico è utile verificare:
- se si tratta di risposta iniziale modesta, risposta lenta oppure plateau dopo un buon calo;
- quanto tempo sia stato realmente trascorso a una dose terapeutica appropriata e tollerata;
- se la dose inferiore sia una scelta treat-to-target o una titolazione rimasta incompleta senza un obiettivo;
- la continuità dell’assunzione e gli ostacoli rappresentati da effetti avversi, costi o disponibilità;
- la tecnica di iniezione e la corretta conservazione della penna;
- eventuali farmaci concomitanti o condizioni cliniche che favoriscono l’aumento di peso;
- se la strategia alimentare sfrutti davvero la riduzione dell’appetito prodotta dal farmaco;
- se l’obiettivo atteso sia realistico e proporzionato alle complicanze da trattare.
Plateau: quando il farmaco continua a funzionare senza far scendere il peso
Il calo ponderale non può proseguire indefinitamente. Con la riduzione delle riserve energetiche, l’organismo attiva adattamenti che contrastano un’ulteriore perdita e favoriscono il recupero del peso (Sumithran, 2011). Nei trial le curve tendono quindi ad appiattirsi dopo molti mesi, con tempi differenti fra persone, dosi e farmaci.
Un plateau non dimostra che il farmaco abbia smesso di agire. Se il peso resta stabile dopo un calo importante, la terapia potrebbe star mantenendo un equilibrio che senza trattamento sarebbe più alto. Anche un piccolo recupero non equivale automaticamente a fallimento: deve essere letto rispetto al peso iniziale e all’andamento complessivo.
Il ruolo dei farmaci nel plateau e nel mantenimento è approfondito nell’articolo «Quanti chili si mantengono dopo una dieta?».
Quando cambiare farmaco ha davvero senso
Se, dopo aver distinto il tipo di mancata risposta e verificato tempo, dose, continuità, tollerabilità, tecnica e strategia alimentare, il risultato resta insufficiente, cambiare farmaco è del tutto legittimo. Non è necessario raggiungere a ogni costo la dose massima se esistono intolleranza, effetti avversi, controindicazioni sopravvenute o altre ragioni cliniche per interrompere prima.
Il confronto diretto SURMOUNT-5 ha mostrato, a 72 settimane, un calo medio del 20,2% con tirzepatide 10–15 mg e del 13,7% con semaglutide 1,7–2,4 mg (Aronne, 2025). Il vantaggio medio della tirzepatide è solido, ma non garantisce che ogni singola persona perda di più dopo il passaggio.
Il passaggio da una molecola all’altra è dunque un’estrapolazione clinicamente ragionevole, non una strategia quantificata da un trial specifico di switch. In alcuni casi possono inoltre essere considerate altre terapie farmacologiche, un approccio combinato o la chirurgia metabolica, secondo gravità dell’obesità, complicanze, preferenze e risultati ottenuti.
Conclusioni
Prima di concludere che semaglutide o tirzepatide non funzionano, attribuire subito il risultato alla molecola è spesso prematuro. Bisogna distinguere una risposta lenta da una risposta realmente insufficiente e da un plateau dopo un calo clinicamente rilevante.
La dose conta, ma la dose massima non è necessariamente la scelta migliore per tutti. Un trattamento personalizzato punta alla dose efficace individuale, aumentandola quando il risultato è insufficiente e mantenendola quando continua a funzionare. Una strategia alimentare e comportamentale ben costruita può migliorare il risultato complessivo, la tollerabilità e la persistenza e, in alcuni pazienti, consentire risultati importanti anche a dosi inferiori.
In sintesi: prima di cambiare farmaco vanno controllati il tipo di risposta, il tempo realmente trascorso alla dose terapeutica, la continuità, la tollerabilità, la tecnica, i farmaci concomitanti e la gestione alimentare. Se tutto è stato ottimizzato e l’obiettivo resta lontano, cambiare molecola non è una sconfitta: è personalizzare la cura.
Domande frequenti
Dopo quante settimane posso dire che il farmaco non funziona?
Non basta contare dodici settimane dalla prima iniezione. Il giudizio deve considerare la durata della titolazione, il tempo trascorso a una dose terapeutica tollerata e l’andamento complessivo. Con tirzepatide possono servire 20 settimane soltanto per arrivare a 15 mg.
Una dose più bassa può essere sufficiente?
Sì, se continua a produrre un risultato clinicamente adeguato. Questo non significa restare automaticamente alle dosi iniziali, ma applicare una titolazione treat-to-target, con controlli periodici e aumento della dose quando necessario.
Una corretta strategia alimentare può ridurre la dose necessaria?
In alcuni pazienti è plausibile e i dati real-world sono incoraggianti. Non esiste però ancora un trial randomizzato capace di quantificare quanto una specifica strategia alimentare compensi una dose inferiore. È più corretto dire che farmaco, alimentazione e supporto comportamentale concorrono al risultato complessivo.
Se il peso si è fermato, il farmaco ha smesso di funzionare?
Non necessariamente. Dopo un buon calo il peso tende a raggiungere un plateau. Se resta nettamente inferiore al valore iniziale, il farmaco può continuare a mantenere una parte importante del beneficio.
Cambiare da semaglutide a tirzepatide farà sicuramente perdere di più?
Non necessariamente. In media tirzepatide produce un calo maggiore rispetto a semaglutide 1,7–2,4 mg, ma la risposta individuale resta variabile e SURMOUNT-5 non era uno studio sul passaggio da un farmaco all’altro.
La dose massima è sempre la scelta più conveniente?
No. Se una dose inferiore è già efficace, aumentarla può aggiungere costi ed effetti avversi senza un vantaggio necessario. Se invece la risposta è insufficiente, restare a una dose bassa soltanto per risparmiare può rendere inefficace l’intero investimento terapeutico.
Glossario dei termini principali
Agonista del recettore GLP-1 (GLP-1 AR): farmaco che riproduce alcune azioni del GLP-1, riducendo appetito e introito alimentare.
Semaglutide: agonista del recettore GLP-1; per l’obesità è commercializzata come Wegovy.
Tirzepatide: agonista dei recettori GIP e GLP-1; in Italia è commercializzata come Mounjaro.
Non-responder: persona che, dopo un’esposizione adeguata al trattamento, non raggiunge l’obiettivo ponderale minimo concordato; negli studi viene spesso utilizzata la soglia del 5%.
Late responder: persona che non raggiunge inizialmente il 5% di calo, ma vi arriva proseguendo il trattamento.
Titolazione: aumento graduale della dose in base a schema terapeutico, efficacia e tollerabilità.
dose efficace individuale: dose che consente alla singola persona di raggiungere e mantenere l’obiettivo clinico concordato. Può essere inferiore alla dose massima, ma deve essere rivalutata se la risposta diventa insufficiente.
Treat-to-target: strategia che adatta progressivamente la dose a un obiettivo clinico, evitando sia l’escalation automatica sia il sottodosaggio privo di controllo.
Plateau: fase in cui il peso si stabilizza dopo un periodo di calo, anche se la terapia continua a contribuire al mantenimento del risultato.
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