Introduzione
La percezione pubblica dei nuovi farmaci per l’obesità è dominata da una gara di percentuali: quale fa perdere il 15%, quale supera il 20%, quale si avvicina al 30% del peso iniziale. È comprensibile, perché l’aumento dell’efficacia ha trasformato le possibilità terapeutiche. La semaglutide 2,4 mg ha prodotto nello studio STEP 1 un calo medio del 14,9% a 68 settimane; la tirzepatide, alla dose di 15 mg, è arrivata al 20,9% nell’analisi principale di SURMOUNT-1 (Wilding et al., 2021; Jastreboff et al., 2022).
La ricerca non si è fermata. Nel 2026 la retatrutide, che agisce sui recettori di GIP, GLP-1 e glucagone, ha raggiunto un calo medio del 28,3% a 80 settimane alla dose più alta nello studio TRIUMPH-1. Il dato proviene però da una comunicazione aziendale preliminare: lo studio non è ancora disponibile come pubblicazione scientifica completa. Inoltre, semaglutide, tirzepatide e retatrutide sono state valutate in studi differenti. Le percentuali descrivono il livello di efficacia raggiunto, ma non costituiscono un confronto diretto (Eli Lilly and Company, 2026).
Con il termine pipeline si indica l’insieme delle molecole in sviluppo, dalle prime sperimentazioni sull’uomo fino agli studi necessari per l’approvazione. Oggi comprende agonisti di più recettori, farmaci basati sull’amilina, piccole molecole orali, formulazioni a lunga durata e trattamenti rivolti alla composizione corporea. La domanda non è più soltanto se un farmaco possa determinare un calo clinicamente importante, ma come rendere il trattamento più efficace per il singolo paziente, più tollerabile e più sostenibile nel tempo (Park et al., 2025).
Il futuro non si deciderà soltanto su quanto peso fa perdere un farmaco, ma su chi riesce a usarlo, per quanto tempo, con quali benefici e a quale costo.
L’efficacia continua a contare, ma non basta
La possibilità di ottenere cali ponderali vicini a quelli osservati dopo alcuni interventi di chirurgia bariatrica rappresenta un risultato straordinario, ma non permette di considerare chiusa la ricerca sull’efficacia. I confronti con la chirurgia devono rimanere prudenti: cambiano la popolazione trattata, la durata dell’osservazione, il modo in cui viene calcolato il calo e, soprattutto, la disponibilità di dati a lungo termine.
Inoltre, una media non descrive tutti i pazienti. Alcune persone perdono molto più del valore medio, altre molto meno; alcune non raggiungono la dose prevista, mentre altre partono da un’obesità tanto grave che anche un calo del 20–25% può lasciare un rischio clinico rilevante. Per questo la ricerca continua a studiare agonisti multipli, associazioni con l’amilina e dosi differenti delle molecole esistenti.
Il punto, quindi, non è che perdere più peso abbia smesso di contare. È cambiato il significato della gara: l’efficacia deve essere sufficiente per il bisogno clinico individuale e va valutata insieme a sicurezza, tollerabilità, qualità del calo ponderale e possibilità di proseguire la terapia.
Tollerabilità e continuità terapeutica
Un farmaco molto potente serve poco se il paziente non riesce ad assumerlo con continuità. Nausea, vomito, diarrea, stipsi e altri disturbi gastrointestinali sono generalmente lievi o moderati, ma in alcune persone limitano l’aumento della dose o determinano la sospensione. Anche costi, disponibilità e difficoltà organizzative possono interrompere una terapia efficace.
Uno studio retrospettivo statunitense su 7.881 persone trattate nella pratica clinica con semaglutide o tirzepatide ha mostrato che il 20,4% aveva interrotto entro tre mesi e un altro 32,0% tra tre e dodici mesi. Il calo medio a un anno era inferiore a quello dei trial registrativi, soprattutto tra chi aveva sospeso precocemente o era rimasto a dosi più basse. Il dato non può essere trasferito automaticamente alla realtà italiana, ma chiarisce la distanza che può esistere tra efficacia sperimentale ed efficacia nella vita quotidiana (Gasoyan et al., 2025).
Il futuro dei farmaci per l’obesità comprende quindi molecole e schemi capaci di ridurre gli effetti indesiderati, titolazioni più flessibili e formulazioni che si adattino meglio alle preferenze del paziente. La dose massima non è necessariamente la dose migliore per tutti: nella pratica conta la dose efficace individuale, cioè quella che produce un beneficio adeguato e sostenibile con una tollerabilità accettabile.
Mantenere il risultato nel tempo
Il limite principale della terapia dell’obesità non è soltanto perdere peso, ma mantenere il risultato. Negli studi STEP 4 e SURMOUNT-4, chi ha continuato rispettivamente la semaglutide o la tirzepatide ha mantenuto o ampliato il calo, mentre chi è passato al placebo ha ripreso progressivamente peso (Rubino et al., 2021; Aronne et al., 2024). Il fenomeno non indica dipendenza dal farmaco: riflette la riattivazione dei meccanismi biologici che favoriscono il recupero ponderale quando viene meno il trattamento.
L’obesità è una malattia cronica, ma il trattamento cronico non significa necessariamente stessa molecola e stessa dose per tutta la vita. La ricerca sta valutando strategie differenti: prosecuzione alla dose efficace individuale, passaggio a una formulazione più pratica, impiego sequenziale di farmaci diversi e molecole a durata più lunga.
Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha fornito una prima prova concreta della terapia sequenziale. Persone che avevano perso peso con semaglutide o tirzepatide sono state assegnate a orforglipron orale oppure al placebo: il passaggio a orforglipron ha consentito di conservare una quota sensibilmente maggiore del calo ottenuto. Questo risultato non dimostra che la sostituzione sia adatta a tutti, ma apre una strada diversa dalla semplice alternativa tra continuare indefinitamente lo stesso iniettabile e sospendere ogni terapia (Aronne et al., 2026).
Anche le formulazioni a lunga durata possono facilitare la continuità. La maridebart cafraglutide, nota durante lo sviluppo come MariTide, è stata somministrata mensilmente in uno studio di fase 2 e si trova ora in fase 3. Una somministrazione meno frequente potrebbe risultare utile nella terapia cronica, anche se efficacia, sicurezza e reale vantaggio sul mantenimento dovranno essere confermati (Jastreboff et al., 2025). Il motivo per cui il peso tende a risalire dopo la sospensione è approfondito nell’articolo «Perché si recuperano i chili persi».
Perdere grasso preservando muscolo e funzione
Il peso corporeo non distingue il grasso dal muscolo, dall’acqua e dagli altri tessuti. Durante un calo importante diminuisce soprattutto la massa grassa, ma si riduce anche la massa magra. Questo non equivale automaticamente a una perdita patologica di muscolo: la massa magra misurata con DXA comprende infatti acqua e tessuti non adiposi, mentre forza, prestazione fisica e autonomia sono aspetti distinti.
Nella maggior parte degli adulti con obesità e una buona riserva muscolare non è stato dimostrato che semaglutide o tirzepatide provochino una compromissione funzionale. Nello studio SEMALEAN la massa magra è diminuita inizialmente e si è poi stabilizzata, mentre la forza di presa è migliorata. L’attenzione deve essere maggiore negli anziani, nelle persone fragili, nei pazienti con sarcopenia o con una ridotta riserva muscolare (Alissou et al., 2026). Il tema è discusso più estesamente nell’articolo «Semaglutide e tirzepatide fanno perdere massa muscolare?».
Una nuova linea di ricerca affianca ai farmaci che riducono l’appetito alcune molecole dirette alla composizione corporea. In un trial randomizzato di fase 2, l’associazione tra bimagrumab e semaglutide ha determinato un calo rilevante del peso e della massa grassa, preservando meglio la massa magra rispetto alla sola semaglutide (Heymsfield et al., 2026). È un risultato importante, ma non ancora sufficiente per concludere che questi trattamenti migliorino la forza, la mobilità o gli esiti clinici. Nello studio RESILIENT sulla miosite a corpi inclusi, bimagrumab ha aumentato la massa magra senza migliorare la distanza percorsa in sei minuti; anche nell’estensione fino a due anni non sono emersi vantaggi clinicamente significativi sulla mobilità o sulla forza muscolare (Hanna et al., 2019; Amato et al., 2021). È un esempio significativo del fatto che la quantità di muscolo non coincide necessariamente con la sua funzione. Il vero obiettivo non è conservare un numero alla DXA: è preservare un muscolo che funzioni.
Trattare le complicanze, non soltanto il peso
La trasformazione più importante riguarda probabilmente gli obiettivi terapeutici. Il peso rimane un indicatore utile, ma il fine clinico è ridurre malattia, disabilità e mortalità. Gli studi più recenti hanno iniziato a valutare eventi cardiovascolari, insufficienza cardiaca, apnee ostruttive del sonno, danno renale e steatoepatite metabolica.
Cuore e rene
Nello studio SELECT, condotto in persone con sovrappeso o obesità, malattia cardiovascolare e assenza di diabete, la semaglutide ha ridotto del 20% il rischio relativo dell’endpoint composto da morte cardiovascolare, infarto non fatale e ictus non fatale (Lincoff et al., 2023). Un’analisi prespecificata ha mostrato anche una riduzione degli esiti renali compositi e un rallentamento del declino della funzione renale (Colhoun et al., 2024).
Nello studio SUMMIT, la tirzepatide ha ridotto il rischio dell’endpoint composto da morte cardiovascolare o peggioramento dell’insufficienza cardiaca nelle persone con obesità e scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, migliorando anche sintomi e limitazioni fisiche (Packer et al., 2025). Studi di grandi dimensioni come SURMOUNT-MMO stanno ora verificando se questi benefici si traducano in una riduzione più ampia di morbilità e mortalità nelle persone con obesità, anche in prevenzione primaria (Lam et al., 2025).
Apnee ostruttive del sonno e fegato
Nei due trial SURMOUNT-OSA, la tirzepatide ha ridotto in modo marcato l’indice di apnea-ipopnea, il carico ipossico e il peso corporeo nelle persone con obesità e apnee ostruttive del sonno moderate o gravi (Malhotra et al., 2024). Nello studio ESSENCE, la semaglutide 2,4 mg ha ottenuto la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel 62,9% dei partecipanti, rispetto al 34,3% con placebo; anche il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della MASH è risultato più frequente (Sanyal et al., 2025).
Questi risultati non dimostrano che ogni beneficio sia indipendente dal dimagrimento. Nelle apnee, nel fegato e nell’insufficienza cardiaca una parte dell’effetto può dipendere dalla riduzione del peso e del grasso viscerale; in altri casi possono contribuire meccanismi metabolici o antinfiammatori. Per il paziente, tuttavia, la distinzione biologica è meno importante dell’esito finale: respirare meglio, ridurre gli eventi, preservare la funzione degli organi.
Formulazioni orali, farmaci mensili e accessibilità
La migliore terapia possibile non produce alcun beneficio se rimane fuori dalla portata della maggior parte delle persone. Prezzo, rimborso, capacità produttiva, distribuzione e semplicità d’uso sono quindi parte integrante dell’innovazione.
Le formulazioni orali rispondono a bisogni diversi. La semaglutide orale (Wegovy Pill) è una molecola peptidica e richiede particolari modalità di assunzione; nello studio OASIS 4, alla dose di 25 mg, ha prodotto un calo ponderale dello stesso ordine di grandezza osservato con la formulazione iniettabile negli studi registrativi, pur in assenza di un confronto diretto (Wharton et al., 2025a). Orforglipron è invece una piccola molecola non peptidica, viene assunta senza le stesse restrizioni rispetto a cibo e acqua, e potrebbe essere prodotta più facilmente su larga scala. In ATTAIN-1 ha determinato un calo significativo, ma mediamente inferiore a quello osservato nei trial delle incretine iniettabili più efficaci (Wharton et al., 2025b).
Non esiste quindi una regola secondo cui una compressa debba essere meno efficace di un’iniezione. Molecola, dose, assorbimento e aderenza contano più della via di somministrazione. Inoltre, lo stato regolatorio e la disponibilità di semaglutide orale e orforglipron non sono uguali in tutti i Paesi e possono cambiare rapidamente.
Le compresse non sostituiranno necessariamente gli iniettabili, così come i farmaci mensili non sostituiranno quelli settimanali. Amplieranno le possibilità di scelta. Per alcune persone conterà soprattutto l’efficacia massima; per altre la semplicità, la discrezione, la frequenza di somministrazione o il costo.
Verso una terapia personalizzata
Oggi il confronto tra farmaci si basa soprattutto sulle medie. Nella pratica clinica, però, le risposte sono eterogenee: variano l’effetto sull’appetito, il calo ponderale, la tollerabilità e l’impatto sulle singole complicanze. Un farmaco può essere eccellente per un paziente e poco utile per un altro.
Il futuro potrebbe quindi assomigliare più alla terapia dell’ipertensione che a una graduatoria sportiva: molecole diverse, associazioni e dosi adattate al profilo clinico. La presenza di MASH, apnee ostruttive, malattia cardiovascolare, insufficienza cardiaca, diabete, fragilità o rischio di sarcopenia potrà influenzare la scelta insieme alle preferenze personali e alla risposta osservata.
I test genetici disponibili non consentono ancora di prevedere quale farmaco funzionerà meglio nel singolo individuo. La personalizzazione, oggi, rimane soprattutto clinica: obiettivi concordati, aumento graduale della dose, valutazione della risposta e modifica della strategia quando il beneficio non è adeguato. Le ragioni per cui semaglutide o tirzepatide possono sembrare inefficaci sono approfondite nell’articolo «Semaglutide o tirzepatide non funzionano?».
La prova della pratica clinica
I trial randomizzati stabiliscono se un trattamento può funzionare e permettono di attribuirgli con maggiore sicurezza un beneficio o un rischio. La real-world evidence, cioè i dati raccolti durante l’uso nella pratica quotidiana, risponde a domande differenti: quante persone iniziano davvero il trattamento, quante lo continuano, quali dosi raggiungono, perché lo interrompono e quali risultati ottengono fuori dai centri sperimentali.
Le due fonti di evidenza sono complementari. I grandi studi pragmatici e osservazionali potranno chiarire l’impatto su disabilità, ospedalizzazioni, complicanze e costi sanitari, ma non sostituiranno i trial controllati nella dimostrazione di causalità. Il successo della nuova farmacoterapia dell’obesità dipenderà dalla capacità di trasformare l’efficacia biologica in un beneficio accessibile e duraturo nella popolazione.
Conclusioni
La ricerca continua a cercare farmaci capaci di produrre un calo ponderale maggiore, perché l’efficacia conserva un valore decisivo nelle forme più gravi e nei pazienti che rispondono poco. La percentuale di peso perso, tuttavia, non basta più a definire il valore di una terapia.
Il futuro dei farmaci per l’obesità dipenderà dall’equilibrio tra efficacia e tollerabilità, dalla possibilità di conservare il risultato, dalla qualità del calo ponderale, dalla prevenzione delle complicanze e dall’accessibilità. Non emergerà necessariamente un unico vincitore. È più probabile che aumentino le opzioni e che il progresso consista nel trovare il farmaco giusto, alla dose giusta, per il paziente giusto.
In sintesi: il futuro dei farmaci per l’obesità non sarà soltanto una percentuale più alta sulla bilancia. Sarà una terapia cronica e personalizzata, capace di ridurre il grasso preservando la funzione, migliorare la salute oltre il peso e adattarsi alle necessità cliniche ed economiche della persona.
Domande frequenti
I nuovi farmaci faranno perdere ancora più peso?
Probabilmente alcuni sì. La retatrutide ha già comunicato risultati medi superiori a quelli ottenuti negli studi registrativi di semaglutide e tirzepatide, ma non è ancora approvata e i dati completi di fase 3 non sono stati pubblicati. L’efficacia futura dovrà essere valutata insieme a tollerabilità, sicurezza e durata del beneficio.
Un farmaco futuro permetterà di sospendere definitivamente la terapia?
Al momento non esistono prove che una nuova molecola possa eliminare in modo permanente la predisposizione biologica al recupero del peso. Potrebbero però diventare possibili strategie più flessibili, come dosi individualizzate, formulazioni meno frequenti o il passaggio da un farmaco a un altro nella fase di mantenimento.
Servirà a tutti un farmaco per preservare il muscolo?
No. Nella maggior parte degli adulti con una buona riserva muscolare non è stata dimostrata una perdita funzionale causata dalle incretine. I trattamenti diretti alla massa muscolare potrebbero risultare più utili negli anziani, nelle persone fragili o con sarcopenia, ma devono ancora dimostrare benefici clinici oltre alla composizione corporea.
Le compresse sostituiranno le iniezioni?
Non necessariamente. Le compresse ampliano la scelta e possono facilitare l’accesso o l’accettazione della terapia; gli iniettabili possono offrire maggiore efficacia o una somministrazione meno frequente. La preferenza dipenderà dalla molecola, dal profilo clinico e dalle esigenze del paziente.
In futuro si potrà scegliere il farmaco con un test genetico?
Non ancora. Alcune varianti genetiche possono influenzare la risposta, ma i dati disponibili non giustificano test commerciali per scegliere tra semaglutide, tirzepatide o altri farmaci. Oggi la personalizzazione si basa sulla valutazione clinica e sulla risposta osservata durante il trattamento.
Conviene aspettare un farmaco nuovo prima di iniziare?
Se esiste già un’indicazione al trattamento, in genere non vi è ragione di lasciare l’obesità non trattata nell’attesa di una molecola sperimentale. La scelta deve considerare benefici attesi, rischi, costi, alternative disponibili e preferenze della persona, all’interno della relazione tra medico e paziente.
Glossario dei termini principali
Pipeline: l’insieme dei farmaci in sviluppo, dalle prime sperimentazioni sull’uomo fino alla richiesta di approvazione.
Agonista multiplo: molecola capace di attivare più recettori coinvolti nella regolazione dell’appetito, del metabolismo e del peso.
Piccola molecola: composto di dimensioni ridotte, generalmente producibile con sintesi chimica e spesso adatto alla somministrazione orale.
Dose efficace individuale: la dose che nel singolo paziente produce un beneficio adeguato e sostenibile con effetti indesiderati accettabili.
Massa magra: tutto ciò che non è massa grassa; comprende muscoli, acqua, organi, ossa e altri tessuti e non coincide con la sola massa muscolare.
Endpoint clinico: evento o risultato prestabilito utilizzato per valutare l’efficacia di un trattamento, per esempio infarto, ricovero o miglioramento di una malattia.
Real-world evidence: evidenza ottenuta dall’impiego dei trattamenti nella pratica quotidiana, al di fuori dei trial clinici tradizionali.
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