Sintesi
Le evidenze attuali non indicano un aumento documentato del rischio di NAION nei pazienti con obesità senza diabete. Un segnale osservazionale esiste nei pazienti diabetici, ma è spiegabile con meccanismi legati alla microangiopatia preesistente e non con un effetto tossico diretto del farmaco.
Introduzione
Negli ultimi mesi alcuni articoli scientifici e notizie sui media hanno sollevato un possibile collegamento tra semaglutide e NAION (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica), una rara patologia del nervo ottico che può causare perdita improvvisa della vista.
Questo ha generato preoccupazione tra i pazienti che assumono semaglutide e tirzepatide per il trattamento dell’obesità o del diabete.
Ma cosa dicono realmente i dati scientifici disponibili? Il segnale non è uguale per tutti: la risposta cambia in modo sostanziale a seconda che il paziente abbia o meno un diabete di tipo 2. Questo articolo analizza in modo critico le evidenze disponibili, distinguendo ciò che è supportato da dati solidi da ciò che, ad oggi, rimane un’ipotesi non confermata.
Nei pazienti obesi non diabetici non esistono dati che dimostrino un aumento clinicamente rilevante del rischio di NAION
Cos’è la NAION
La NAION è la neuropatia ottica ischemica più frequente nell’adulto, con un’incidenza stimata tra 2 e 10 casi per 100.000 persone per anno nella popolazione generale (Hayreh, 2009), e può verificarsi indipendentemente da qualsiasi terapia farmacologica.
Si manifesta tipicamente con una perdita improvvisa, indolore e generalmente monolaterale della vista. I principali fattori di rischio includono età, ipertensione, diabete, apnea ostruttiva del sonno e una particolare caratteristica anatomica della papilla ottica: un ridotto rapporto cup/disc, che lascia poco spazio alle fibre nervose e ne aumenta la vulnerabilità ischemica (Hayreh, 2009; Hayreh & Zimmerman, 2008).
È importante sottolineare che la NAION è una patologia descritta da decenni e può verificarsi indipendentemente da qualsiasi terapia farmacologica (Biousse & Newman, 2015).
Il segnale osservazionale e i suoi limiti metodologici
Alcuni studi osservazionali recenti hanno riportato un aumento del rischio relativo di NAION nei pazienti con diabete trattati con semaglutide (Hathaway et al., 2024; Amini et al., 2025). Gli hazard ratio osservati risultano modesti e devono essere interpretati con cautela per almeno tre ragioni metodologiche.
In primo luogo, gli studi retrospettivi su database soffrono di confounding by indication: i pazienti trattati con semaglutide per il diabete tendono ad avere una malattia di maggiore durata e complessità rispetto ai controlli non trattati, con un profilo di rischio microvascolare intrinsecamente più elevato. Questo può gonfiare artificialmente il rischio relativo osservato, indipendentemente dall’effetto del farmaco.
In secondo luogo, l’articolo di Amini et al. (2025), spesso citato accanto a Hathaway come ulteriore fonte osservazionale, è in realtà una revisione narrativa e interpretativa, non un’analisi di dati originali: il peso epistemico da attribuirgli è quindi sostanzialmente diverso.
In terzo luogo, le meta-analisi dei grandi trial controllati — che rappresentano il livello più elevato di evidenza clinica — non hanno evidenziato un segnale forte o consistente di aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica con i GLP-1RA (Silverii et al., 2025). Questo non annulla il segnale osservazionale, ma lo ridimensiona significativamente.
La posizione regolatoria: la decisione EMA del giugno 2025
Il 6 giugno 2025, il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha concluso la propria revisione su semaglutide e NAION, raccomandando l’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Ozempic, Rybelsus e Wegovy (EMA, 2025). La NAION è stata formalmente classificata come effetto avverso molto raro di semaglutide, con una frequenza stimata fino a 1 caso ogni 10.000 pazienti trattati.
Il PRAC ha esaminato l’insieme dei dati disponibili — studi preclinici, trial clinici randomizzati, dati di sorveglianza post-marketing e letteratura osservazionale — e ha ritenuto che l’evidenza complessiva fosse sufficiente per giustificare l’inserimento della NAION tra le reazioni avverse note, pur con frequenza molto bassa. La raccomandazione operativa è che, in caso di perdita improvvisa della vista o rapido peggioramento del visus durante la terapia con semaglutide, il paziente debba contattare immediatamente il proprio medico; se la NAION viene confermata, il trattamento deve essere sospeso.
Questa decisione regolatoria non implica che l’EMA abbia stabilito una relazione causale diretta tra semaglutide e NAION, né che abbia modificato il profilo beneficio-rischio complessivo del farmaco. Significa che il segnale osservazionale è stato giudicato sufficientemente robusto da richiedere trasparenza nella comunicazione al paziente — una valutazione prudenziale di sanità pubblica, non un’equivalenza causale.
Dal punto di vista medico-legale, l’aggiornamento del RCP ha implicazioni concrete: i medici prescrittori sono tenuti a informare i pazienti di questo rischio, documentando la comunicazione nella cartella clinica. L’assenza di tale informazione, a seguito dell’aggiornamento regolatorio, configurerebbe un difetto nel processo di consenso informato.
SUSTAIN-6 e il segnale di retinopatia: un dato che non va omesso
Nell’ambito dei grandi trial cardiovascolari registrativi, SUSTAIN-6 merita una trattazione separata. Il trial non ha evidenziato un aumento strutturato di NAION con semaglutide (Marso et al., 2016). Tuttavia, SUSTAIN-6 è anche il trial in cui è emerso un segnale di incremento degli eventi retinopatici nel braccio semaglutide (HR circa 1,76 rispetto a placebo) (Bain et al., 2017).
Pur riguardando la retinopatia diabetica e non la NAION, questo dato è direttamente rilevante: consolida la plausibilità del meccanismo di early worsening descritto nel paragrafo successivo e conferma che il nervo ottico e la retina di un paziente diabetico con microangiopatia preesistente possono essere vulnerabili durante fasi di rapida modificazione del controllo glicemico.
Il meccanismo dell’early worsening: un’analogia con la retinopatia diabetica
Nel diabete tipo 2 sono ben documentate alterazioni del microcircolo e della regolazione vascolare retinica, con disfunzione endoteliale e ridotta autoregolazione del flusso ematico (Pemp & Schmetterer, 2008; Cheung et al., 2010). Queste condizioni possono rendere il nervo ottico più vulnerabile durante rapide modificazioni metaboliche, come una significativa riduzione dell’emoglobina glicata nei primi mesi di terapia intensiva (DCCT, 1993; DCCT, 1998).
L’ipotesi più coerente con i dati disponibili è quella di un fenomeno analogo all’early worsening, già descritto per la retinopatia diabetica nel DCCT: una fase transitoria in cui un rapido miglioramento del controllo glicemico può temporaneamente aumentare il rischio di eventi microvascolari in pazienti predisposti, prima che i benefici metabolici a lungo termine diventino predominanti (DCCT, 1993; DCCT, 1998; Bain et al., 2017). Il segnale retinopatico di SUSTAIN-6 è coerente con questa interpretazione.
Questo meccanismo appare più plausibile di una tossicità diretta del farmaco: non esistono evidenze cliniche solide che dimostrino un effetto neurotossico diretto dei GLP-1RA sul nervo ottico (Silverii et al., 2025).
I pazienti con obesità senza diabete: cosa dicono i dati
Il trial SELECT (Lincoff et al., 2023), condotto in soggetti con obesità senza diabete e con malattia cardiovascolare pregressa, rappresenta il riferimento principale per questa popolazione.Esso è attualmente il più grande studio randomizzato condotto in soggetti con obesità senza diabete trattati con semaglutide, con oltre 17.000 partecipanti.
Nella sorveglianza degli eventi avversi del trial non sono emerse segnalazioni strutturate di NAION con semaglutide.
Occorre tuttavia una qualifica importante: SELECT è un trial cardiovascolare il cui endpoint primario era MACE (eventi cardiovascolari maggiori), non eventi oculari. La NAION non era un endpoint pre-specificato, né primario né secondario. L’assenza di un segnale in un trial non disegnato per rilevarlo va quindi intesa come un argomento ex silentio: molto rassicurante (soprattutto per l’alto numero di soggetti studiati), ma non equivalente a una dimostrazione formale di sicurezza oculare.
La plausibilità biologica di un rischio elevato in questa popolazione rimane tuttavia bassa: nei soggetti con obesità senza diabete è generalmente assente quel substrato di microangiopatia, disfunzione endoteliale e ridotta autoregolazione del flusso ematico che caratterizza il nervo ottico del paziente diabetico di lunga durata. È questa differenza fisiopatologica — e non il solo dato di SELECT — il principale argomento a sostegno della relativa sicurezza oculare in questa popolazione.
Tirzepatide e NAION: stato dell’evidenza
Ad oggi non emergono differenze documentate tra semaglutide e tirzepatide riguardo al rischio di NAION. Il segnale osservazionale disponibile riguarda principalmente semaglutide; le meta-analisi dei trial randomizzati che hanno valutato l’intera classe dei GLP-1 RA non evidenziano un incremento consistente di neuropatia ottica ischemica (Silverii et al., 2025).
Vale una precisazione farmacologica. Tirzepatide è un dual agonist GIP/GLP-1: agisce contemporaneamente sul recettore del GLP-1 e su quello del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), a differenza di semaglutide che è un GLP-1 RA puro. La componente GLP-1 è condivisa tra i due farmaci, e su di essa si fonda la plausibilità del meccanismo di early worsening già descritto. La componente GIP, invece, non è stata studiata in rapporto al rischio di NAION: non esistono dati che suggeriscano un effetto protettivo o aggravante aggiuntivo attraverso questo recettore.
In assenza di dati specifici su tirzepatide e NAION, è prudente applicare le stesse considerazioni di cautela valide per semaglutide nel paziente diabetico con fattori di rischio oculari già noti — con la consapevolezza che il profilo farmacologico distinto di tirzepatide rende questa estrapolazione ragionevole ma non formalmente dimostrata.
Conclusioni
Le evidenze attuali indicano che il segnale di NAION associato ai GLP-1RA appare prevalentemente confinato ai pazienti con diabete tipo 2, con plausibile correlazione alla dinamica della riduzione glicemica in soggetti con microangiopatia preesistente — lo stesso meccanismo che spiega il segnale retinopatico osservato in SUSTAIN-6.
Nei pazienti con obesità senza diabete e senza patologia oftalmica nota, il rischio assoluto appare estremamente basso e la plausibilità biologica di un effetto diretto del farmaco è debole. L’assenza di un segnale nei trial va interpretata come argomento molto rassicurante, ma non come prova definitiva di sicurezza.
In sintesi: le evidenze disponibili non supportano l’idea che semaglutide o tirzepatide causino direttamente neuropatia ottica ischemica.
Il segnale osservato riguarda principalmente pazienti con diabete tipo 2 e probabilmente riflette la vulnerabilità microvascolare preesistente, più che un effetto tossico diretto del farmaco. Nei pazienti con obesità senza diabete, il rischio assoluto appare estremamente basso.
Domande frequenti (FAQ)
Semaglutide o tirzepatide possono causare cecità?
Le evidenze attuali non indicano che semaglutide o tirzepatide causino direttamente cecità. La NAION è una patologia rara che esiste da decenni e può verificarsi indipendentemente dalla terapia farmacologica. Il meccanismo ipotizzato nei pazienti diabetici riguarda la microangiopatia preesistente, non un effetto tossico diretto del farmaco.
I pazienti con obesità senza diabete devono preoccuparsi?
Nei trial clinici condotti in soggetti con obesità senza diabete non è stato osservato un aumento sistematico del rischio di NAION. In assenza di microangiopatia diabetica e di patologie oculari note, il rischio assoluto appare estremamente basso.
Devo fare una visita oculistica prima di iniziare la terapia?
Non esiste una raccomandazione generale per tutti i pazienti. Nei soggetti con diabete di lunga durata, retinopatia preesistente o precedenti problemi oculari, una valutazione specialistica al basale è ragionevole e consente una gestione più personalizzata del rischio.
Se noto un improvviso calo della vista devo sospendere il farmaco?
Un calo improvviso o importante della vista richiede sempre una valutazione oftalmologica urgente. La decisione sull’eventuale sospensione della terapia deve essere presa insieme al medico curante dopo una valutazione clinica, e non autonomamente.
Perché il rischio sembra diverso tra pazienti diabetici e pazienti con sola obesità?
Nel diabete tipo 2 sono spesso presenti alterazioni del microcircolo retinico che possono aumentare la vulnerabilità del nervo ottico durante fasi di rapido miglioramento del controllo glicemico. Nei pazienti con obesità senza diabete questo substrato biologico è generalmente assente, e gli studi non mostrano un aumento coerente del rischio.
Esistono differenze tra semaglutide e tirzepatide riguardo al rischio di NAION?
Ad oggi non emergono differenze documentate. Il segnale osservazionale riguarda principalmente semaglutide, mentre le meta-analisi sull’intera classe GLP-1RA non evidenziano un incremento consistente. In assenza di dati specifici su tirzepatide, è prudente applicare le stesse cautele valide per i pazienti diabetici con fattori di rischio oculari.
Glossario
- Confounding by indication (confondimento per indicazione)
- Distorsione metodologica che si verifica quando il motivo per cui un farmaco viene prescritto — e non il farmaco stesso — è la causa dell’outcome osservato. Nei pazienti diabetici trattati con semaglutide, la maggiore durata e complessità della malattia (indicazione al trattamento) può spiegare in parte il rischio aumentato di NAION indipendentemente dall’effetto del farmaco.
- Early worsening
- Peggioramento transitorio delle complicanze microvascolari osservato nelle fasi iniziali di un rapido miglioramento del controllo glicemico. Documentato per la prima volta nel DCCT per la retinopatia diabetica: prima che i benefici metabolici a lungo termine diventino predominanti, la brusca normalizzazione della glicemia può temporaneamente aumentare il rischio di eventi vascolari in soggetti con microangiopatia preesistente.
- GLP-1 RA (GLP-1 receptor agonist)
- Classe di farmaci che mimano l’azione del glucagon-like peptide-1, un ormone intestinale che regola la secrezione di insulina, il senso di sazietà e il peso corporeo. Semaglutide è un GLP-1 RA puro; tirzepatide agisce sia sul recettore GLP-1 sia sul recettore GIP (dual agonist).
- Hazard ratio (HR)
- Misura statistica che esprime il rapporto tra il rischio di un evento nel gruppo trattato rispetto al gruppo di controllo nel corso del tempo. Un HR di 1,76 significa che il gruppo trattato ha un rischio di evento 1,76 volte superiore rispetto al confronto nello stesso periodo di osservazione.
- MACE (Major Adverse Cardiovascular Events)
- Endpoint composito cardiovascolare comunemente utilizzato nei grandi trial di sicurezza, comprendente infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare. Era l’endpoint primario del trial SELECT.
- Microangiopatia diabetica
- Danno ai piccoli vasi sanguigni causato dall’iperglicemia cronica nel diabete di tipo 2. A livello oculare si manifesta con alterazioni del microcircolo retinico, disfunzione endoteliale e ridotta capacità di autoregolazione del flusso ematico, che possono rendere il nervo ottico più vulnerabile a eventi ischemici come la NAION.
- NAION (Neuropatia Ottica Ischemica Anteriore Non Arteritica)
- Patologia del nervo ottico causata da un’interruzione improvvisa del flusso ematico alla porzione anteriore del nervo stesso. È la neuropatia ottica ischemica più frequente nell’adulto, con un’incidenza stimata tra 2 e 10 casi per 100.000 persone per anno. Si manifesta tipicamente con perdita improvvisa, indolore e monolaterale della vista. I principali fattori di rischio includono età avanzata, ipertensione, diabete e apnea ostruttiva del sonno.
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