Introduzione
Negli ultimi mesi si è discusso del possibile rischio di NAION con semaglutide, una rara condizione vascolare del nervo ottico emersa come segnale in alcuni studi osservazionali e nelle segnalazioni di farmacovigilanza (1,2).
Con il termine NAION (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica) si indica una rara forma di sofferenza ischemica del nervo ottico, non correlata a cause infiammatorie arteritiche.
La discussione scientifica si è concentrata soprattutto su pazienti con diabete tipo 2, nei quali sono frequentemente presenti alterazioni microvascolari preesistenti (4,5). Al contrario, nei soggetti con obesità senza diabete e senza patologie oftalmologiche note, le evidenze disponibili nei grandi trial clinici non evidenziano un aumento documentato del rischio di NAION con semaglutide (10).
Nei pazienti obesi non diabetici non esistono dati che dimostrino un aumento clinicamente rilevante del rischio di NAION
Questo articolo analizza in modo critico i dati disponibili, distinguendo ciò che è supportato da evidenze solide da ciò che, ad oggi, rimane un’ipotesi non confermata.
Cos’è la NAION
La NAION è la neuropatia ottica ischemica più frequente nell’adulto, con un’incidenza stimata tra 2 e 10 casi per 100.000 persone per anno nella popolazione generale (1,3).
Si manifesta tipicamente con una perdita improvvisa, indolore e generalmente monolaterale della vista. La patogenesi è multifattoriale e coinvolge una predisposizione anatomica del nervo ottico e fattori vascolari sistemici (1–3).
È importante sottolineare che la NAION è una patologia descritta da decenni e può verificarsi indipendentemente da qualsiasi terapia farmacologica (1,2).
Semaglutide e rischio NAION: perché il segnale riguarda soprattutto il diabete tipo 2
Tuttavia, alcuni studi osservazionali recenti hanno riportato un aumento del rischio relativo di NAION nei pazienti con diabete trattati con semaglutide (11,12). In tali analisi, gli hazard ratio osservati risultano modesti e devono essere interpretati alla luce dei limiti metodologici intrinseci agli studi retrospettivi.
Al contrario, le meta-analisi dei grandi trial controllati — che rappresentano il livello più elevato di evidenza clinica — non hanno evidenziato un segnale forte o consistente di aumento del rischio di neuropatia ottica ischemica con GLP-1RA (13). Nei grandi trial cardiovascolari registrativi, inclusi SUSTAIN-6, non è emerso un incremento strutturato di eventi ischemici del nervo ottico (8,9). Analogamente, nel trial SELECT — condotto in soggetti con obesità senza diabete — non è stato osservato un aumento sistematico di NAION con semaglutide (10).
Nel diabete tipo 2 sono ben documentate alterazioni del microcircolo e della regolazione vascolare retinica, con disfunzione endoteliale e ridotta autoregolazione del flusso ematico (4,5). Queste condizioni possono rendere il nervo ottico più vulnerabile durante rapide modificazioni metaboliche, come una significativa riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) nei primi mesi di terapia intensiva (6,7).
Di conseguenza, l’ipotesi più plausibile è quindi quella di un fenomeno simile all’“early worsening”, già descritto nella retinopatia diabetica: una fase transitoria in cui un rapido miglioramento del controllo glicemico può temporaneamente aumentare il rischio di eventi microvascolari in pazienti predisposti, prima che i benefici metabolici a lungo termine diventino predominanti (6,7,9).
Questo meccanismo appare più coerente con una vulnerabilità vascolare preesistente legata al diabete che con una tossicità diretta del farmaco. Inoltre, non esistono evidenze cliniche solide che dimostrino un effetto neurotossico diretto dei GLP-1RA sul nervo ottico (13).
Cosa succede nei pazienti con obesità senza diabete
Al contrario, nei trial clinici condotti in soggetti con obesità senza diabete non emerge un incremento sistematico del rischio di NAION né un segnale coerente di tossicità diretta della molecola (10).
In assenza di microangiopatia diabetica e di fattori predisponenti oculari noti, le evidenze disponibili non dimostrano un aumento clinicamente significativo del rischio di NAION associato a semaglutide o ad altri GLP-1RA.
Le evidenze attuali, infatti, non dimostrano differenze tra semaglutide e tirzepatide rispetto alla NAION; il segnale disponibile riguarda prevalentemente semaglutide in studi osservazionali (11,12), senza conferma nei trial randomizzati di classe (13) né nei grandi studi su obesità (10).
Nel complesso, il possibile segnale osservato nei database osservazionali sembra quindi legato principalmente al contesto microvascolare del diabete tipo 2 e non a un effetto tossico diretto del farmaco.
Conclusioni
Nel complesso, le evidenze attuali indicano che il segnale di NAION associato ai GLP-1RA appare prevalentemente confinato ai pazienti con diabete tipo 2 e plausibilmente correlato alla dinamica della riduzione glicemica in soggetti con microangiopatia preesistente.
Nei pazienti con obesità senza diabete e senza patologia oftalmica nota, il rischio assoluto appare estremamente basso e non emergono evidenze che suggeriscano una tossicità oculare diretta di semaglutide, tirzepatide o di altri agonisti del recettore del GLP-1.
In sintesi, le evidenze attuali suggeriscono prudenza interpretativa nei pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio microvascolare, ma non supportano un allarme generalizzato nei soggetti con obesità senza diabete.
Nel complesso, il tema del rischio di NAION con semaglutide deve essere interpretato alla luce del contesto clinico del paziente.
Di seguito rispondiamo ai dubbi più frequenti dei pazienti che iniziano una terapia con GLP-1RA.
Domande frequenti (FAQ)
Semaglutide o tirzepatide possono causare cecità?
Le evidenze attuali non indicano che semaglutide o tirzepatide causino direttamente cecità. La NAION è una patologia rara che esiste da decenni e può verificarsi indipendentemente dalla terapia farmacologica. Alcuni studi osservazionali hanno suggerito un possibile aumento del rischio in pazienti con diabete tipo 2, ma i dati dei trial clinici randomizzati non mostrano un segnale consistente.
I pazienti con obesità senza diabete devono preoccuparsi?
Nei trial clinici condotti in soggetti con obesità senza diabete non è stato osservato un aumento sistematico del rischio di NAION. In assenza di microangiopatia diabetica e di patologie oculari note, il rischio assoluto appare estremamente basso.
Devo fare una visita oculistica prima di iniziare la terapia?
Non esiste una raccomandazione generale che imponga una visita oculistica preventiva per tutti i pazienti. Tuttavia, nei soggetti con diabete di lunga durata, retinopatia o precedenti problemi oculari, una valutazione specialistica può essere utile per una gestione più personalizzata.
Se noto un improvviso calo della vista devo sospendere il farmaco?
Un calo improvviso o importante della vista richiede sempre una valutazione oftalmologica urgente. La decisione sull’eventuale sospensione della terapia deve essere presa insieme al medico curante dopo una valutazione clinica.
Perché il rischio sembra diverso tra diabete e obesità?
Nel diabete tipo 2 sono spesso presenti alterazioni del microcircolo e della regolazione vascolare retinica che possono aumentare la vulnerabilità del nervo ottico. Nei pazienti con obesità senza diabete questo substrato biologico è generalmente assente, e infatti gli studi non mostrano un aumento coerente del rischio.
Esistono differenze tra semaglutide e tirzepatide riguardo al rischio di NAION?
Ad oggi non emergono differenze documentate tra semaglutide e tirzepatide riguardo al rischio di NAION. Il segnale osservazionale disponibile riguarda principalmente semaglutide, mentre le meta-analisi dei trial randomizzati che hanno valutato l’intera classe dei GLP-1RA non evidenziano un incremento consistente di neuropatia ottica ischemica. Inoltre, nei grandi studi condotti in popolazioni con obesità senza diabete non è stato riportato un aumento sistematico di eventi ischemici del nervo ottico.
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