Introduzione
Negli ultimi mesi alcuni articoli scientifici e notizie sui media hanno sollevato un possibile collegamento tra semaglutide e NAION (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica). La notizia ha generato preoccupazione tra i pazienti che assumono semaglutide e tirzepatide per il trattamento dell’obesità (vedi: Come funzionano i GLP-1 AR e tirzepatide: cervello, appetito e altro) o del diabete.
Ma cosa dicono realmente i dati scientifici disponibili? Il segnale non è uguale per tutti: la risposta cambia in modo sostanziale a seconda che il paziente abbia o meno un diabete di tipo 2. Questo articolo analizza in modo critico le evidenze disponibili — alla luce del consensus NANOS–AAO del 2026 — distinguendo ciò che è supportato da dati solidi da ciò che, a oggi, rimane un’ipotesi non confermata.
Nei pazienti con obesità senza diabete non esistono dati aggregati che dimostrino un aumento clinicamente rilevante del rischio di NAION. Nel paziente diabetico il segnale è plausibile ma modesto e, secondo le società oftalmologiche, non giustifica di per sé la sospensione del farmaco.
Cos’è la NAION
La NAION è la neuropatia ottica ischemica più frequente nell’adulto, con un’incidenza stimata tra 2,3 e 10,2 casi per 100.000 persone per anno nella popolazione generale (Foster et al., 2024; Hattenhauer et al., 1997), e può verificarsi indipendentemente da qualsiasi terapia farmacologica. Si manifesta tipicamente con una perdita improvvisa, indolore e generalmente monolaterale della vista, classicamente con un difetto altitudinale del campo visivo. La sua patogenesi non è del tutto nota, ma è ricondotta a un’alterata perfusione della porzione retrolaminare del nervo ottico.
Fattori di rischio
I principali fattori di rischio includono età, ipertensione, diabete, sindrome metabolica e apnea ostruttiva del sonno. Un ruolo centrale ha inoltre una particolare caratteristica anatomica della papilla ottica: la cosiddetta papilla “a rischio” (disc at risk), un disco piccolo e affollato con escavazione ridotta o assente, che lascia poco spazio alle fibre nervose e ne aumenta la vulnerabilità ischemica (Beck et al., 1987; Hayreh & Zimmerman, 2008).
Va ricordato che la NAION è una patologia descritta da decenni, per la quale non esiste a oggi un trattamento di efficacia dimostrata (Biousse & Newman, 2015).
Il segnale osservazionale e i suoi limiti metodologici
Lo studio iniziale e perché va ridimensionato
Il primo studio a segnalare una possibile correlazione tra semaglutide e NAION è una coorte retrospettiva del 2024, condotta su circa 17.000 pazienti di un centro di riferimento terziario di neuro-oftalmologia (Hathaway et al., 2024). Lo studio ha riportato hazard ratio elevati: 4,28 (IC 95% 1,62–11,29) nei pazienti con diabete di tipo 2 e 7,64 (IC 95% 2,21–26,36) nei pazienti con obesità o sovrappeso, rispetto ai controlli trattati con altri farmaci. Questi valori, tuttavia, vanno interpretati con cautela, e le stime più recenti e metodologicamente robuste li ridimensionano in modo sostanziale. Il consensus NANOS–AAO (di cui si parlerà più avanti nell’articolo) conclude che, se l’associazione è reale, l’incremento di rischio è probabilmente inferiore a quello dello studio iniziale e si colloca intorno a un raddoppio (NANOS–AAO, 2026).
Pesano almeno due limiti metodologici. Il primo è il confounding by indication: i pazienti trattati con semaglutide per il diabete tendono ad avere una malattia di maggiore durata e complessità rispetto ai controlli non trattati, con un profilo di rischio microvascolare intrinsecamente più elevato (vedi la sezione: Sicurezza dei farmaci). Il secondo, specifico dello studio di Hathaway, è un evidente bias di selezione: il centro tratta gran parte dei casi regionali di NAION, e l’incidenza osservata è risultata molto superiore a quella attesa nella popolazione generale, fattore che tende a gonfiare il rischio relativo.
Le meta-analisi e il quadro osservazionale
Un secondo elemento riguarda il peso epistemico delle fonti spesso citate accanto a Hathaway. L’articolo di Amini et al. (2025) è in realtà una revisione narrativa, non un’analisi di dati originali: il peso da attribuirgli è quindi sostanzialmente diverso.
Soprattutto, le meta-analisi dei grandi trial randomizzati — il livello più elevato di evidenza clinica — non hanno evidenziato un segnale forte o consistente. Una meta-analisi di 69 trial su GLP-1 AR non ha trovato un’associazione significativa con la neuropatia ottica ischemica (OR di Mantel–Haenszel 1,53; IC 95% 0,53–4,44), così come una meta-analisi su 8 trial di semaglutide (Silverii et al., 2025; Liu et al., 2025). Il quadro osservazionale resta peraltro contraddittorio: accanto a studi positivi — come l’analisi su 37,1 milioni di adulti del network OHDSI o lo studio target-trial condotto su oltre 100.000 veterani statunitensi, che convergono su un raddoppio del rischio nel diabetico — convivono numerosi studi (in particolare nel database TriNetX) che non rilevano alcun aumento.
Il meccanismo: l’ipotesi dell’early worsening
Se un’associazione esiste, la domanda successiva riguarda il meccanismo. La risposta più coerente con i dati disponibili non chiama in causa un danno diretto del farmaco, ma una vulnerabilità del nervo ottico che si manifesta proprio nelle fasi di rapida modificazione metabolica.
Perché una tossicità diretta è improbabile
Sul piano dei meccanismi, una tossicità diretta del farmaco sul nervo ottico appare improbabile. I recettori del GLP-1 sono presenti nella retina e nel sistema nervoso centrale, ma negli studi sperimentali la loro attivazione si associa semmai a effetti neuroprotettivi: un danno tossico diretto risulta quindi poco plausibile. L’ipotesi più accreditata resta quella di un fenomeno secondario alla rapida correzione dell’iperglicemia, analogo all’early worsening della retinopatia diabetica.
L’analogia con la retinopatia diabetica
Nel diabete di tipo 2 sono ben documentate alterazioni del microcircolo e della regolazione vascolare retinica, con disfunzione endoteliale e ridotta autoregolazione del flusso ematico (Pemp & Schmetterer, 2008; Cheung et al., 2010). Queste condizioni possono rendere il nervo ottico più vulnerabile durante rapide modificazioni metaboliche, come una significativa riduzione dell’emoglobina glicata nei primi mesi di terapia intensiva (DCCT, 1993; DCCT, 1998).
L’ipotesi più coerente con i dati disponibili è quella di un fenomeno analogo all’early worsening già descritto per la retinopatia diabetica nel DCCT: una fase transitoria in cui un rapido miglioramento del controllo glicemico può temporaneamente aumentare il rischio di eventi microvascolari in pazienti predisposti, prima che i benefici metabolici a lungo termine diventino predominanti (DCCT, 1993; DCCT, 1998; Bain et al., 2017).
Il modello della sindrome compartimentale
Il consensus NANOS–AAO articola questo meccanismo in modo più fine. In una papilla “a rischio”, l’edema asintomatico del disco ottico — descritto come possibile fase iniziale (incipiente) della NAION — può accompagnare un calo glicemico rapido. In uno spazio anatomico già ristretto, tale edema potrebbe innescare una dinamica simile a una sindrome compartimentale, in cui il rigonfiamento dei tessuti in uno spazio chiuso compromette la perfusione e induce sofferenza ischemica delle fibre (NANOS–AAO, 2026).
SUSTAIN-6 e il segnale di retinopatia
Tra i grandi trial cardiovascolari registrativi, SUSTAIN-6 merita una trattazione separata. Il trial non ha evidenziato un aumento strutturato di NAION con semaglutide (Marso et al., 2016). Tuttavia, SUSTAIN-6 è anche il trial in cui è emerso un segnale di incremento degli eventi retinopatici nel braccio semaglutide (HR circa 1,76 rispetto a placebo) (Bain et al., 2017).
Pur riguardando la retinopatia diabetica e non la NAION, questo dato è direttamente rilevante: rafforza la plausibilità del meccanismo di early worsening descritto nella sezione precedente e conferma che il nervo ottico e la retina di un paziente diabetico con microangiopatia preesistente possono essere vulnerabili durante fasi di rapida modificazione del controllo glicemico.
I pazienti con obesità senza diabete: cosa dicono i dati
Il trial SELECT e il suo limite ex silentio
Il trial SELECT (Lincoff et al., 2023), condotto in soggetti con obesità senza diabete e con malattia cardiovascolare pregressa, rappresenta il riferimento principale per questa popolazione. Resta a oggi il più grande studio randomizzato condotto in soggetti con obesità senza diabete trattati con semaglutide, con oltre 17.000 partecipanti, e nella sorveglianza degli eventi avversi non sono emerse segnalazioni strutturate di NAION.
Occorre tuttavia una qualifica importante: SELECT è un trial cardiovascolare il cui endpoint primario era MACE (eventi cardiovascolari maggiori), non eventi oculari. La NAION non era un endpoint pre-specificato, né primario né secondario. L’assenza di un segnale in un trial non disegnato per rilevarlo va quindi intesa come un argomento ex silentio: molto rassicurante, soprattutto per l’alto numero di soggetti studiati, ma non equivalente a una dimostrazione formale di sicurezza oculare.
Le meta-analisi stratificate e la plausibilità biologica
A rafforzare il quadro intervengono le meta-analisi più recenti, che hanno stratificato i dati per indicazione. Nella popolazione trattata per il dimagrimento il rischio di NAION non risulta aumentato in modo statisticamente significativo, né negli studi osservazionali (HR aggregato 1,57; IC 95% 0,69–3,59) né nei trial randomizzati (Liu et al., 2025).
Lo stesso studio di Hathaway, che pure aveva riportato nel sottogruppo obesità un HR elevato, è oggi letto come verosimilmente sovrastimato dal bias di selezione del centro di provenienza. La plausibilità biologica di un rischio elevato in questa popolazione rimane comunque bassa: nei soggetti con obesità senza diabete è generalmente assente quel substrato di microangiopatia, disfunzione endoteliale e ridotta autoregolazione del flusso ematico che caratterizza il nervo ottico del paziente diabetico di lunga durata.
Questa differenza fisiopatologica — e non il solo dato di SELECT — costituisce il principale argomento a sostegno della relativa sicurezza oculare in questa popolazione. Resta corretto, tuttavia, non parlare di rischio nullo: i dati specifici sono limitati e un rischio piccolo non può essere formalmente escluso.
Tirzepatide e NAION: stato dell’evidenza
A oggi non emergono differenze documentate tra semaglutide e tirzepatide riguardo al rischio di NAION. Il segnale osservazionale disponibile riguarda principalmente semaglutide; le meta-analisi dei trial randomizzati sull’intera classe dei GLP-1 AR non evidenziano un incremento consistente di neuropatia ottica ischemica (Silverii et al., 2025), e gli studi di farmacovigilanza che hanno analizzato i database FAERS e VigiBase non hanno rilevato un segnale a carico di tirzepatide (Lakhani et al., 2025).
Vale una precisazione farmacologica. Tirzepatide è un dual agonist GIP/GLP-1: agisce contemporaneamente sul recettore del GLP-1 e su quello del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), a differenza di semaglutide, che è un agonista puro del recettore del GLP-1. La componente GLP-1 è condivisa tra i due farmaci, e su di essa si fonda la plausibilità del meccanismo di early worsening già descritto. La componente GIP non è invece stata studiata in rapporto al rischio di NAION. (Sul meccanismo d’azione dei due farmaci si è parelato nella pagina “Come funzionano i GLP-1 AR e tirzepatide: cervello, appetito e altro“).
Il consensus NANOS–AAO aggiunge una nota di cautela. L’assenza di un segnale per tirzepatide potrebbe riflettere semplicemente la minore esposizione e il minor numero di studi, e non va dato per scontato che il rischio sia esclusivo di semaglutide. Anzi, essendo tirzepatide più potente, le società ne raccomandano un’indagine specifica (NANOS–AAO, 2026). In assenza di dati conclusivi, è quindi prudente applicare le stesse considerazioni di cautela valide per semaglutide nel paziente diabetico con fattori di rischio oculari già noti.
Le posizioni e la gestione clinica
Le due posizioni di riferimento — quella regolatoria europea e quella clinica nordamericana — convivono su piani diversi e, sul punto operativo più delicato, divergono apertamente.
La posizione regolatoria: la decisione EMA del giugno 2025
Nel giugno 2025 il Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha concluso la propria revisione su semaglutide e NAION, raccomandando l’aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di Ozempic, Rybelsus e Wegovy (EMA, 2025).
La NAION è stata formalmente classificata come effetto avverso molto raro di semaglutide, con una frequenza stimata fino a 1 caso ogni 10.000 pazienti trattati; i dati epidemiologici valutati dall’Agenzia indicavano un rischio circa raddoppiato negli adulti con diabete di tipo 2.
Il PRAC ha esaminato l’insieme dei dati disponibili — studi preclinici, trial clinici randomizzati, dati di sorveglianza post-marketing e letteratura osservazionale — e ha ritenuto l’evidenza complessiva sufficiente per inserire la NAION tra le reazioni avverse note, pur con frequenza molto bassa. La raccomandazione operativa è duplice: in caso di perdita improvvisa della vista o rapido peggioramento del visus durante la terapia con semaglutide, il paziente deve contattare immediatamente il proprio medico; se la NAION viene confermata, il trattamento va sospeso.
Questa decisione regolatoria non implica una relazione causale diretta tra semaglutide e NAION, né una modifica del profilo beneficio-rischio complessivo del farmaco. Significa che il segnale osservazionale è stato giudicato sufficientemente robusto da richiedere trasparenza nella comunicazione al paziente: una valutazione prudenziale di sanità pubblica, non un’equivalenza causale.
Il consensus NANOS–AAO del 2026
Nel maggio 2026, la North American Neuro-Ophthalmology Society (NANOS) e l’American Academy of Ophthalmology (AAO) hanno pubblicato un documento congiunto di consenso — approvato dal Board dei Trustee dell’AAO nel marzo 2026 — interamente dedicato al rapporto tra GLP-1 AR e NAION. Il documento rappresenta, a oggi, il riferimento di più alto livello su questo specifico quesito, perché sintetizza in modo sistematico l’intera letteratura disponibile e ne ricava una guida operativa per il clinico (NANOS–AAO, 2026).
La conclusione delle due società è misurata. Le evidenze attuali suggeriscono una possibile associazione tra semaglutide e NAION; se reale, l’entità dell’incremento è probabilmente intorno a un raddoppio del rischio relativo. La causalità non è dimostrata, le prove derivano in larga parte da studi osservazionali retrospettivi — alcuni dei quali non mostrano alcuna correlazione — e, soprattutto, il rischio assoluto rimane basso vista la rarità della malattia. Come notano gli autori, anche un’elevazione di parecchie volte del rischio relativo, applicata a una patologia così rara, si traduce in una differenza di rischio assoluto piccola.
Sospendere o no? La divergenza dalla raccomandazione EMA
Il punto più rilevante per la pratica clinica riguarda proprio la divergenza esplicita dalla raccomandazione EMA. NANOS e AAO non condividono l’indicazione a sospendere sistematicamente semaglutide in caso di NAION confermata. La motivazione è clinica: interrompere la terapia con GLP-1 AR può comportare rischi concreti per alcuni pazienti — quelli con obesità, con diabete difficile da controllare con altri farmaci o con comorbilità cardiovascolari — a fronte di un evento oculare raro e di un rischio complessivo che resta basso. Al posto di una regola rigida, le due società raccomandano una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio e una decisione condivisa (shared decision-making) tra paziente e team curante, che coinvolga oculista, neurologo, medico di medicina generale ed endocrinologo.
Conclusioni
Le evidenze attuali indicano che il segnale di NAION associato ai GLP-1 AR appare prevalentemente confinato ai pazienti con diabete di tipo 2, dove è plausibilmente legato alla dinamica della riduzione glicemica in soggetti con microangiopatia preesistente — lo stesso meccanismo che spiega il segnale retinopatico osservato in SUSTAIN-6. Anche in questa popolazione, però, l’entità del rischio è modesta: il consensus NANOS–AAO la stima intorno a un raddoppio, con causalità non dimostrata e rischio assoluto basso. Nei pazienti con obesità senza diabete e senza patologia oftalmica nota, il rischio assoluto appare estremamente basso e la plausibilità biologica di un effetto diretto del farmaco è debole; le meta-analisi stratificate per il dimagrimento non mostrano un aumento significativo.
L’assenza di un segnale nei trial va interpretata come argomento molto rassicurante, ma non come prova definitiva di sicurezza. Sul piano operativo le due posizioni di riferimento convivono su piani diversi. In Europa l’aggiornamento EMA del RCP rende obbligatorio informare il paziente del rischio. Sul piano della gestione clinica, NANOS e AAO raccomandano di non sospendere sistematicamente il farmaco, ma di decidere caso per caso, in modo condiviso, pesando i benefici metabolici e cardiovascolari contro un evento oculare raro. In presenza di un calo visivo improvviso, la regola comune a entrambe è una sola: valutazione oftalmologica urgente.
In sintesi: le evidenze disponibili non supportano l’idea che semaglutide o tirzepatide causino direttamente neuropatia ottica ischemica. Il segnale osservato riguarda principalmente i pazienti con diabete di tipo 2 ed è di entità modesta (intorno a un raddoppio del rischio), verosimilmente legato alla vulnerabilità microvascolare preesistente e alla rapida correzione glicemica, più che a un effetto tossico diretto del farmaco. Nei pazienti con obesità senza diabete il rischio assoluto appare estremamente basso. Il consensus NANOS–AAO del 2026 raccomanda di non sospendere automaticamente il farmaco in caso di NAION, ma di adottare una decisione condivisa tra paziente e team curante; in Europa resta comunque l’obbligo, codificato dall’EMA nel foglietto illustrativo, di informare il paziente del rischio.
Domande frequenti (FAQ)
Semaglutide o tirzepatide possono causare cecità?
Le evidenze attuali non indicano che semaglutide o tirzepatide causino direttamente cecità. La NAION è una patologia rara che esiste da decenni e può verificarsi indipendentemente dalla terapia farmacologica. Il meccanismo ipotizzato nei pazienti diabetici riguarda la microangiopatia preesistente e la rapida correzione glicemica, non un effetto tossico diretto del farmaco.
I pazienti con obesità senza diabete devono preoccuparsi?
Nei trial clinici e nelle meta-analisi stratificate per il dimagrimento non è stato osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di NAION. In assenza di microangiopatia diabetica e di patologie oculari note, il rischio assoluto appare estremamente basso.
Devo fare una visita oculistica prima di iniziare la terapia?
Non esiste una raccomandazione generale per tutti i pazienti. Nei soggetti con diabete di lunga durata, retinopatia preesistente, pregressa NAION o precedenti problemi oculari, una valutazione specialistica al basale è ragionevole e consente una gestione più personalizzata del rischio.
Se mi viene diagnosticata una NAION devo sospendere il farmaco?
Le posizioni differiscono. L’EMA raccomanda di sospendere semaglutide se la NAION viene confermata. Le società oftalmologiche nordamericane (NANOS e AAO), invece, non condividono una sospensione automatica: ritengono che interrompere la terapia possa esporre alcuni pazienti a rischi metabolici e cardiovascolari maggiori del beneficio oculare atteso. La scelta va presa insieme al medico, valutando il singolo caso, e non autonomamente.
Se noto un improvviso calo della vista cosa devo fare?
Un calo improvviso o importante della vista richiede sempre una valutazione oftalmologica urgente: su questo EMA e società scientifiche concordano. La decisione sull’eventuale sospensione della terapia va presa successivamente, insieme al medico curante e dopo l’inquadramento oculistico, mai in autonomia.
Perché il rischio sembra diverso tra pazienti diabetici e pazienti con sola obesità?
Nel diabete di tipo 2 sono spesso presenti alterazioni del microcircolo retinico che possono aumentare la vulnerabilità del nervo ottico durante fasi di rapido miglioramento del controllo glicemico. Nei pazienti con obesità senza diabete questo substrato biologico è generalmente assente, e gli studi non mostrano un aumento coerente del rischio.
Esistono differenze tra semaglutide e tirzepatide riguardo al rischio di NAION?
A oggi non emergono differenze documentate. Il segnale osservazionale riguarda principalmente semaglutide, mentre la farmacovigilanza non ha rilevato un segnale per tirzepatide. Il consensus NANOS–AAO avverte però di non considerare automaticamente tirzepatide più sicuro, dato che è più potente ed è stato meno studiato: in assenza di dati conclusivi vale la stessa cautela prevista per semaglutide.
Glossario dei termini principali
NAION (neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica): patologia del nervo ottico causata da un’interruzione improvvisa del flusso ematico alla sua porzione anteriore. È la neuropatia ottica ischemica più frequente nell’adulto, con un’incidenza stimata tra 2,3 e 10,2 casi per 100.000 persone per anno. Si manifesta tipicamente con perdita improvvisa, indolore e monolaterale della vista.
GLP-1 AR (agonisti recettoriali del GLP-1): classe di farmaci che mimano l’azione del glucagon-like peptide-1, un ormone intestinale che regola la secrezione di insulina, il senso di sazietà e il peso corporeo. Semaglutide è un agonista puro del recettore del GLP-1; tirzepatide agisce sia sul recettore GLP-1 sia sul recettore GIP (dual agonist).
Papilla “a rischio” (disc at risk): configurazione anatomica della testa del nervo ottico caratterizzata da un disco piccolo e affollato, con escavazione ridotta o assente. Lo spazio ristretto rende le fibre nervose più vulnerabili in caso di edema o ridotta perfusione, e rappresenta il principale fattore predisponente anatomico della NAION.
Early worsening: peggioramento transitorio delle complicanze microvascolari osservato nelle fasi iniziali di un rapido miglioramento del controllo glicemico. Documentato per la prima volta nel DCCT per la retinopatia diabetica: prima che i benefici metabolici a lungo termine diventino predominanti, la brusca normalizzazione della glicemia può temporaneamente aumentare il rischio di eventi vascolari in soggetti con microangiopatia preesistente.
Microangiopatia diabetica: danno ai piccoli vasi sanguigni causato dall’iperglicemia cronica nel diabete di tipo 2. A livello oculare si manifesta con alterazioni del microcircolo retinico, disfunzione endoteliale e ridotta autoregolazione del flusso ematico, che possono rendere il nervo ottico più vulnerabile a eventi ischemici come la NAION.
Confounding by indication (confondimento per indicazione): distorsione metodologica che si verifica quando il motivo per cui un farmaco viene prescritto — e non il farmaco stesso — è la causa dell’outcome osservato. Nei pazienti diabetici trattati con semaglutide, la maggiore durata e complessità della malattia può spiegare in parte il rischio aumentato di NAION indipendentemente dall’effetto del farmaco.
Hazard ratio (HR): misura statistica che esprime il rapporto tra il rischio di un evento nel gruppo trattato e quello nel gruppo di controllo nel corso del tempo. Un HR di 1,76 indica un rischio di evento 1,76 volte superiore nel gruppo trattato rispetto al confronto, nello stesso periodo di osservazione.
MACE (Major Adverse Cardiovascular Events): endpoint composito cardiovascolare comunemente utilizzato nei grandi trial di sicurezza, comprendente infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare. Era l’endpoint primario del trial SELECT.
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