Perché semaglutide e tirzepatide non funzionano allo stesso modo per tutti? Il ruolo della genetica

Introduzione

Semaglutide e tirzepatide hanno modificato profondamente la terapia dell’obesità, permettendo riduzioni ponderali medie che in precedenza erano raggiungibili quasi esclusivamente con la chirurgia bariatrica. La risposta a semaglutide e tirzepatide, tuttavia, mostra una variabilità clinica molto ampia: alcuni pazienti perdono meno del 5% del peso iniziale, mentre altri superano il 20% o il 25%.

Un esempio viene dallo studio SELECT, che ha valutato semaglutide 2,4 mg in persone con sovrappeso o obesità, malattia cardiovascolare e senza diabete. A 208 settimane la riduzione media del peso è stata del 10,2%. La distribuzione delle risposte, misurata a 104 settimane, era però molto più articolata: il 67,8% aveva perso almeno il 5% del peso e il 4,9% almeno il 25%; di conseguenza, il 32,2% non aveva raggiunto il 5% (Ryan et al., 2024). Questi dati provengono da un grande trial internazionale e non descrivono necessariamente ciò che accade in ogni diversa popolazione clinica, ma mostrano bene quanto la risposta individuale possa allontanarsi dalla media.

Da qui nasce una domanda inevitabile: perché la risposta a semaglutide e tirzepatide è tanto diversa tra due persone, anche quando i farmaci sono usati a dosi simili? E soprattutto, quanto dipende dai geni?

Una promessa ancora prematura

Attorno a questa domanda si è sviluppata una narrazione molto attraente, alimentata anche da alcuni test commerciali: esisterebbe una “resistenza genetica ai GLP-1” capace di spiegare chi dimagrirà e chi no, e un’analisi del DNA potrebbe indicare in anticipo se scegliere semaglutide o tirzepatide. Gli studi pubblicati nel 2025 e nel 2026 offrono un quadro più complesso. Alcuni segnali genetici esistono, ma riguardano esiti differenti – perdita di peso, controllo glicemico o tollerabilità – che non devono essere confusi tra loro.

In questo articolo useremo l’espressione GLP-1 RA per gli agonisti del recettore del GLP-1, come semaglutide. Tirzepatide appartiene invece ai doppi agonisti GIP/GLP-1, perché attiva anche il recettore del GIP.

La genetica conta, ma così poco che è spesso il disegno dello studio a decidere se riusciamo a vederla.

In questo articolo, per contributo della genetica intendiamo quello delle varianti identificate finora: non conosciamo ancora il peso complessivo di tutte le componenti genetiche sulla risposta.

Perché la risposta a semaglutide e tirzepatide varia così tanto

Nel primo confronto diretto tra le due molecole, SURMOUNT-5, 751 adulti con obesità e senza diabete sono stati assegnati a tirzepatide o semaglutide. A 72 settimane la riduzione media del peso è stata del 20,2% con tirzepatide e del 13,7% con semaglutide, con una differenza di 6,5 punti percentuali (Aronne et al., 2025). La molecola utilizzata, quindi, sposta la media molto più di qualsiasi variante genetica identificata finora.

Ma una media descrive un gruppo, non il destino di chi inizia la terapia. Riunisce persone che raggiungono dosi diverse, rimangono esposte per tempi differenti, interrompono il farmaco o convivono con condizioni cliniche non identiche. Inoltre, gli studi possono utilizzare popolazioni, durate ed estimandi differenti: confrontare direttamente le loro percentuali senza tenere conto di questi elementi può creare aspettative sbagliate.

La distribuzione di SELECT citata nell’introduzione rende visibile ciò che la media del 10,2% non mostra: nello stesso trial coesistono perdite inferiori al 5% e superiori al 25%. Essere lontani dalla media, quindi, non significa automaticamente essere biologicamente “resistenti” al farmaco.

Che cosa significa essere davvero non responder?

Non esiste una definizione biologica universale di non responder per semaglutide e tirzepatide. Perdere meno della media di un trial non basta, e nemmeno una risposta inizialmente lenta dimostra che il trattamento non funzionerà. La valutazione ha senso soltanto dopo un’esposizione adeguata: titolazione completata per quanto tollerato, tempo sufficiente a dose stabile, uso regolare e assenza di lunghe interruzioni.

Il 5% del peso iniziale è una soglia clinica pragmatica, associata a benefici metabolici e spesso impiegata negli studi e nelle raccomandazioni. Per tirzepatide, il NICE britannico suggerisce di rivalutare la prosecuzione se, dopo sei mesi alla dose massima tollerata, la perdita è inferiore al 5% (NICE, 2024). Non significa sei mesi dalla prima iniezione e non è una prova di resistenza genetica: è un punto decisionale che richiede di considerare benefici, tollerabilità e preferenze della persona.

La risposta, inoltre, non coincide con un solo numero sulla bilancia. Circonferenza vita, controllo glicemico, pressione, steatosi epatica, apnea ostruttiva del sonno, funzione fisica ed eventi indesiderati possono modificare il giudizio clinico. Una perdita inferiore al 5% dopo un trattamento realmente adeguato può essere definita risposta ponderale insufficiente; il termine non responder diventa fuorviante se cancella gli altri esiti o anticipa la conclusione prima di aver verificato l’esposizione.

Lo studio genetico sulla risposta a semaglutide e tirzepatide pubblicato su Nature

Nel 2026 è stato pubblicato il primo grande studio di associazione sull’intero genoma dedicato alla risposta ai moderni farmaci incretinici (Su et al., 2026). Il gruppo di ricerca ha raccolto questionari da 27.885 utilizzatori di semaglutide o tirzepatide; dopo l’applicazione dei criteri necessari per l’analisi genetica, il GWAS primario sull’efficacia ha incluso 15.237 persone, prevalentemente di ascendenza europea.

Lo studio ha identificato la variante missenso rs10305420 del gene GLP1R, che sostituisce una prolina con una leucina nella posizione 7 del recettore (p.Pro7Leu). Ogni copia dell’allele favorevole era associata a una riduzione aggiuntiva dello 0,641% dell’indice di massa corporea, equivalente a circa 0,76 kg di peso, con un intervallo di confidenza compreso approssimativamente tra 0,34 e 1,27 kg. L’associazione aveva una notevole solidità statistica (P = 2,9 × 10^-10) ed è stata replicata in una coorte indipendente del programma All of Us utilizzando dati provenienti dalle cartelle cliniche.

Il segnale è quindi credibile, ma la sua dimensione va mantenuta nella giusta prospettiva. Una differenza media inferiore a un chilogrammo per allele non consente di distinguere in modo utile chi perderà il 5% da chi perderà il 20% del peso. Non è una variante che separa nettamente “responders” e “non responders”.

Il modello più ampio costruito dagli autori, comprendente informazioni cliniche, demografiche, terapeutiche e genetiche, spiegava circa il 25% della variabilità della perdita di indice di massa corporea. La maggior parte della varianza spiegata dal modello dipendeva da fattori non genetici. Questo non significa, però, che il restante 75% sia necessariamente non genetico: rimane semplicemente non spiegato dai fattori misurati e può comprendere aderenza non rilevata, differenze biologiche ancora sconosciute, ambiente, comportamento, errori di misurazione e ulteriori componenti genetiche.

La stessa variante: un risultato positivo e uno nullo

Nel 2025 German et al. avevano analizzato 10.960 persone provenienti da nove biobanche e sei Paesi: 6.750 utilizzatori di GLP-1 RA e 4.210 persone sottoposte a chirurgia bariatrica. Nell’analisi farmacologica furono valutati punteggi poligenici per indice di massa corporea e diabete tipo 2, insieme a diverse varianti candidate, compresa rs10305420 di GLP1R.

Nessuna variante di GLP1R e nessuno dei due punteggi poligenici risultarono significativamente associati alla perdita di peso con GLP-1 RA dopo la correzione per confronti multipli. Gli autori stimavano una potenza di almeno l’80% per rilevare, con una soglia nominale P < 0,05, una variazione ponderale di almeno lo 0,3% per varianti con frequenza non inferiore all’1%. Questa valutazione riduce la probabilità che sia sfuggito un effetto relativamente grande, ma non esclude effetti più piccoli, dipendenti dal farmaco o eterogenei tra le popolazioni.

I due studi non sono sovrapponibili. Su et al. hanno condotto un GWAS prevalentemente su dati autoriferiti, in una popolazione composta soprattutto da donne, arricchita di utilizzatori di semaglutide e tirzepatide. German et al. hanno svolto un’analisi di varianti candidate su dati di prescrizione o acquisto e pesi registrati nella pratica clinica; almeno il 48% dei partecipanti di ogni gruppo aveva diabete e i farmaci comprendevano exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide, semaglutide e beinaglutide, ma non tirzepatide.

Queste differenze possono plausibilmente contribuire alla discordanza, insieme alla diversa numerosità, alla durata dell’osservazione e alla definizione dell’esito. Non dimostrano, tuttavia, quale sia la causa del risultato nullo. La conclusione più prudente è che l’effetto di rs10305420 sia piccolo e non ancora sufficientemente stabile tra contesti diversi da avere un’utilità clinica individuale. La risposta a semaglutide e tirzepatide non si lascia quindi ridurre a un singolo marcatore.

La “resistenza al GLP-1” e il gene PAM

Un altro studio, pubblicato nel 2026, ha riportato un segnale farmacogenetico di dimensioni molto maggiori, ma riferito a un esito diverso: il controllo glicemico nelle persone con diabete tipo 2 (Umapathysivam et al., 2026).

Il gene PAM codifica la peptidil-glicina alfa-amidante monoossigenasi, l’unico enzima che catalizza l’alfa-amidazione C-terminale di numerosi ormoni e peptidi bioattivi. Non è corretto definirlo l’enzima che “attiva il GLP-1”: nello stesso lavoro, la forma amidata GLP-1(7-36) e quella estesa con glicina GLP-1(7-37) si sono dimostrate equipotenti. Il difetto osservato sembra piuttosto coinvolgere la sensibilità al GLP-1 e i meccanismi di segnalazione successivi all’attivazione del recettore.

Gli autori hanno studiato due varianti ipomorfe associate al rischio di diabete tipo 2: p.S539W, con frequenza allelica vicina all’1%, e p.D563G, vicina al 5%. Considerate insieme, queste varianti sono presenti in circa una persona su dieci, ma non producono lo stesso effetto e i risultati non devono essere attribuiti genericamente a tutti i portatori.

Effetto sul controllo glicemico

Nella metanalisi principale, comprendente 1.119 persone trattate per sei mesi con liraglutide o exenatide, erano presenti soltanto 26 portatori di p.S539W. In questo gruppo l’emoglobina glicata si è ridotta dello 0,69%, contro l’1,24% nei non portatori: una perdita relativa del 44% dell’effetto ipoglicemizzante. Solo l’11,5% dei portatori di p.S539W ha raggiunto una HbA1c inferiore al 7%, contro il 25,3% dei non portatori.

Per p.D563G, presente in 130 portatori, la riduzione della risposta glicemica era più contenuta: circa il 20% in termini relativi, con una significatività al limite (P = 0,050). Il target di HbA1c inferiore al 7% è stato raggiunto dal 18,5% dei portatori.

Il risultato è interessante, ma non definitivo. L’associazione non è stata confermata nelle analisi separate dei trial GSK-Harmony ed EXSCEL. Inoltre, aggregando gli agonisti a lunga durata d’azione non emergeva una differenza significativa tra portatori e non portatori, mentre il segnale appariva più evidente con exenatide due volte al giorno. Questo suggerisce che l’effetto possa dipendere anche dalla specifica molecola e dalla durata della sua azione.

Che cosa sappiamo sul peso

I dati sul peso erano disponibili soltanto in due dataset relativamente piccoli. Dopo sei mesi non è stata osservata alcuna differenza significativa: −0,58 kg per p.S539W, con intervallo di confidenza da −2,01 a 0,85 kg, e −0,27 kg per p.D563G, con intervallo da −0,82 a 0,29 kg.

Gli autori usano l’espressione “resistenza al GLP-1” per descrivere un fenomeno biologico preciso: livelli circolanti di GLP-1 più elevati senza un corrispondente aumento dell’effetto incretinico, associati a una minore sensibilità al GLP-1 e, nei modelli animali, a una ridotta segnalazione post-recettoriale. Non è però corretto estendere questa definizione alla mancata perdita di peso con semaglutide o tirzepatide. Per questi due farmaci e per l’esito ponderale la prova non esiste ancora.

GIPR e vomito: il segnale che riguarda tirzepatide

Tirzepatide, a differenza di semaglutide, attiva anche il recettore del GIP. Proprio in GIPR, lo studio di Su et al. ha identificato una variante missenso, rs1800437 o p.Glu354Gln, già caratterizzata come parzialmente ipofunzionale. L’allele associato a una minore attività del recettore era collegato a un rischio maggiore di nausea e vomito tra le persone trattate con tirzepatide. L’associazione non era osservabile tra gli utilizzatori di semaglutide e non riguardava l’efficacia: la variante non modificava la perdita di peso.

Il risultato è coerente con un’ipotesi biologica interessante. L’attivazione del recettore GIP potrebbe attenuare almeno in parte i segnali di nausea ed emesi prodotti dall’agonismo GLP-1. Una variante che riduce la funzione di GIPR potrebbe quindi indebolire questo effetto protettivo.

I dati preclinici sostengono l’ipotesi, senza dimostrarla nell’uomo. Nel toporagno muschiato, una specie capace di vomitare e utilizzata come modello sperimentale dell’emesi, semaglutide ha provocato vomito in modo dose-dipendente, mentre nessuna delle dosi testate di tirzepatide lo ha provocato. Inoltre, un agonista selettivo del GIPR ha bloccato l’emesi indotta da semaglutide (Borner et al., 2025). Lo studio comprendeva ricercatori di Eli Lilly ed era sostenuto anche da un accordo di ricerca con l’azienda; resta quindi una prova meccanicistica preclinica, non una dimostrazione clinica del cosiddetto “tampone GIP”.

Il confronto con SURMOUNT-5

Nel confronto diretto SURMOUNT-5, il vomito è stato riferito dal 15,0% dei partecipanti trattati con tirzepatide e dal 21,3% di quelli trattati con semaglutide. Anche le sospensioni dovute a eventi gastrointestinali sono state meno frequenti con tirzepatide: 2,7% contro 5,6% (Aronne et al., 2025).

È preferibile non tradurre questi due risultati nell’affermazione generale che tirzepatide sia “meglio tollerata” sotto ogni aspetto. Nausea, diarrea e stipsi avevano frequenze molto simili nei due gruppi, mentre alcune reazioni, come quelle nel sito di iniezione, erano più comuni con tirzepatide. Il dato solido è più circoscritto: in questo trial tirzepatide ha causato meno vomito e meno interruzioni dovute a disturbi gastrointestinali.

Soprattutto, il confronto di popolazione non deve essere confuso con quello genetico. Tra gli omozigoti CC per rs1800437, il vomito è stato riferito dall’11,8% degli utilizzatori di tirzepatide e dal 9,4% di quelli di semaglutide. La differenza non era statisticamente significativa (P = 0,12). Non è quindi possibile affermare che la variante si limiti a ridurre, senza mai invertire, il vantaggio medio di tirzepatide. I dati mostrano un’associazione del genotipo con il vomito all’interno del gruppo trattato con tirzepatide, ma non dimostrano che quel genotipo debba orientare la scelta tra i due farmaci.

Nausea ed efficacia possono essere collegate, ma non sono la stessa cosa

Verrebbe spontaneo concludere che nausea o vomito siano il segno che il farmaco “stia funzionando”. Quando si interpreta la risposta a semaglutide e tirzepatide, l’associazione può comparire nei dati: chi riferisce disturbi gastrointestinali talvolta perde leggermente più peso. Ma un’associazione non dimostra che il sintomo sia la causa del dimagrimento. Entrambi potrebbero riflettere una maggiore esposizione al farmaco o una diversa sensibilità biologica.

L’analisi combinata degli studi STEP 1-3 ha affrontato la questione con semaglutide 2,4 mg. Dei 7,6-14,4 punti percentuali di perdita aggiuntiva rispetto al placebo, meno di un punto era mediato dagli eventi gastrointestinali. Il calo ponderale era ampio anche tra i partecipanti che non li riferivano (Wharton et al., 2022).

Il risultato è simile con tirzepatide. Nell’analisi post hoc dei trial SURMOUNT-1-4, la perdita di peso era sostanzialmente simile in chi non riferiva nausea, in chi riferiva soltanto nausea e in chi aveva nausea, vomito o diarrea. Le analisi di mediazione attribuivano a questi eventi e alla dispepsia fino al 3,1% della riduzione ponderale totale (Rubino et al., 2025). La quota principale dell’effetto non dipendeva quindi dai disturbi gastrointestinali.

La variante di GIPR offre un ulteriore esempio della possibile separazione tra tollerabilità ed efficacia: modifica il rischio di nausea e vomito con tirzepatide, ma non la perdita di peso. In pratica, non avere nausea non significa che la terapia sia inefficace e provocarla non è un obiettivo. Se i sintomi impediscono di aumentare la dose, causano interruzioni o portano alla sospensione, possono al contrario ridurre l’efficacia ottenibile nella vita reale.

I predittori della risposta a semaglutide e tirzepatide: farmaco, dose, durata, diabete, sesso ed età

Farmaco, dose e durata

Il predittore che sposta maggiormente la risposta media è la molecola: in SURMOUNT-5 la differenza tra tirzepatide e semaglutide è stata di 6,5 punti percentuali. Anche la dose raggiunta e la durata dell’esposizione erano fortemente associate alla perdita di indice di massa corporea nello studio di Su et al. Questi ultimi due fattori, però, non sono caratteristiche immutabili della persona né predizioni disponibili interamente al giorno zero: descrivono in parte ciò che avviene durante la cura. Una titolazione ancora in corso, una dose ridotta per intolleranza e le interruzioni non devono essere scambiate per resistenza biologica.

Diabete, sesso ed età

La presenza di diabete tipo 2 era associata a una riduzione dell’indice di massa corporea inferiore di 2,87 punti percentuali nello studio di Su et al. Il sesso mostrava un’associazione consistente: le donne riferivano in media −12,2%, contro −10,0% negli uomini, e in SURMOUNT-5 il divario era di circa 6 punti percentuali a favore delle donne. L’età aveva un effetto più modesto: ogni dieci anni in più corrispondevano a circa 0,5 punti percentuali di riduzione dell’indice di massa corporea in meno, equivalenti a circa 0,45 kg.

Questi valori descrivono differenze medie, non soglie diagnostiche. Non consentono di prevedere con certezza la risposta di un uomo, di una persona anziana o di chi ha diabete. Nel modello di Su et al., età, sesso, indice di massa corporea iniziale, farmaco, dose e durata spiegavano complessivamente il 21,4% della variabilità. L’indice di massa corporea iniziale aveva un peso relativamente debole; gran parte della risposta individuale rimaneva non spiegata.

Su et al. hanno osservato anche differenze tra gruppi di ascendenza genetica. Non vanno trasformate in un criterio clinico individuale: nell’analisi multinazionale di German et al. erano modeste e possono riflettere fattori come accesso alle cure, modalità di prescrizione e aderenza, oltre alla biologia.

Perché non è ancora giustificato acquistare test genetici commerciali

Un test può identificare correttamente una variante del DNA e rimanere inutile per decidere una terapia. Per avere valore clinico servono tre passaggi distinti: il genotipo deve essere misurato in modo affidabile; la variante deve prevedere un esito rilevante in popolazioni diverse; usare quel risultato deve migliorare realmente la scelta del farmaco o l’esito del paziente. Per semaglutide e tirzepatide, oggi mancano il secondo passaggio in forma sufficientemente robusta e soprattutto il terzo.

La variante rs10305420 di GLP1R ha un effetto medio inferiore a un chilogrammo per allele e non è risultata significativa nell’altro grande studio disponibile. Le varianti di PAM riguardano soprattutto la risposta glicemica a liraglutide ed exenatide e non hanno dimostrato una minore perdita di peso con i farmaci attuali. La variante di GIPR informa sulla probabilità di nausea e vomito tra gli utilizzatori di tirzepatide, ma non ne predice l’efficacia e non consente di scegliere tra tirzepatide e semaglutide.

Manca inoltre un algoritmo validato che combini queste varianti, stabilisca soglie decisionali e sia stato verificato prospetticamente contro la normale valutazione clinica. Non è stato dimostrato che prescrivere in base a uno di questi test produca più dimagrimento, meno eventi indesiderati o meno interruzioni. La risposta a semaglutide e tirzepatide non può quindi essere anticipata da questi pannelli. Acquistarli per sapere “quale GLP-1 funziona per me” offre una certezza apparente, non un’informazione sulla quale sia oggi giustificato basare la prescrizione.

Come si valuta la risposta a semaglutide e tirzepatide nella pratica clinica

1. Verificare l’esposizione reale

Prima del risultato sulla bilancia vengono il prodotto, la dose e il tempo. Bisogna ricostruire quale preparazione sia stata usata, se la somministrazione sia corretta, quali dosi siano state effettivamente assunte, quanto sia durata ciascuna fase, quante iniezioni siano state saltate e se gli effetti indesiderati abbiano bloccato la titolazione. “Sei mesi di terapia” possono contenere esposizioni molto diverse.

2. Misurare la traiettoria, non una singola pesata

La percentuale di perdita si calcola rispetto a un peso iniziale attendibile e va letta come andamento nel tempo. Sono utili anche circonferenza vita, composizione corporea e funzione muscolare quando disponibili, controllo delle comorbilità e qualità di vita. Un plateau dopo una perdita clinicamente importante non equivale a non risposta; un’oscillazione isolata non definisce il fallimento.

3. Collocare correttamente la soglia del 5%

Il criterio NICE per tirzepatide – meno del 5% dopo sei mesi alla massima dose tollerata – è un buon esempio di soglia operativa, non una legge biologica. Serve ad aprire una rivalutazione condivisa. Il tempo di titolazione, la dose tollerata, i benefici non ponderali e gli obiettivi necessari per la specifica complicanza dell’obesità possono cambiare l’interpretazione.

4. Cercare cause modificabili e decidere il passo successivo

Se la risposta è insufficiente dopo un’esposizione adeguata, si riesaminano aderenza e tollerabilità, farmaci concomitanti che favoriscono l’aumento di peso, diabete, sonno, alimentazione, comportamento alimentare e food noise, insieme alle altre condizioni cliniche pertinenti. Si può quindi ottimizzare la strategia, rallentare la titolazione, cambiare molecola o considerare altre terapie dell’obesità, compresa la chirurgia metabolica quando indicata. Una risposta modesta non è una colpa del paziente e non costituisce, da sola, la prova di una resistenza genetica.

Il futuro della medicina di precisione nell’obesità

Per prevedere la risposta a semaglutide e tirzepatide non basterà probabilmente una singola variante. Serviranno coorti più numerose e diversificate, dati longitudinali specifici per ciascun farmaco, dosi e interruzioni registrate con precisione, misure ripetute del peso e una classificazione standardizzata degli eventi indesiderati. Sarà essenziale separare gli esiti: dimagrimento, controllo glicemico e tollerabilità non sono intercambiabili.

Il passaggio decisivo sarà prospettico. Un modello genetico o multimodale dovrà indicare una decisione concreta – quale molecola, quale dose o quale velocità di titolazione – e dimostrare in uno studio clinico di ottenere risultati migliori rispetto alla valutazione ordinaria. Accuratezza statistica e significatività di una variante non bastano.

È plausibile che i modelli futuri combinino dati clinici, andamento precoce del peso, tollerabilità, biomarcatori e molte varianti genetiche, anziché affidarsi a un solo polimorfismo. Nel frattempo, la genetica è già utile per comprendere la biologia e generare nuove ipotesi terapeutiche. Non è ancora pronta per sostituire la rivalutazione clinica ripetuta della risposta.

Conclusioni

La variabilità di risposta a semaglutide e tirzepatide è reale e clinicamente rilevante. La genetica contribuisce, ma le varianti associate alla perdita di peso identificate finora hanno effetti modesti e non sempre emergono in popolazioni differenti. Il modello più completo disponibile lascia ancora inspiegati circa tre quarti della variabilità, che non possono essere attribuiti automaticamente né ai geni né ai comportamenti del paziente.

Il gene PAM offre una prova interessante di farmacogenetica della risposta glicemica, soprattutto con exenatide e liraglutide, ma non dimostra una resistenza al dimagrimento con semaglutide o tirzepatide. La variante di GIPR aggiunge invece un elemento plausibile alla biologia del vomito durante il trattamento con tirzepatide, senza consentire un confronto genetico affidabile tra i due farmaci.

Nausea ed efficacia possono accompagnarsi, ma non coincidono: il dimagrimento avviene in larga parte indipendentemente dagli eventi gastrointestinali. Il messaggio per il medico e per il paziente è quindi concreto. Il DNA può influenzare la risposta, ma oggi non sa ancora indicare quale farmaco scegliere; una risposta insufficiente va definita soltanto dopo aver verificato dose, durata, continuità e risultati complessivi, senza trasformarla né in una colpa né in una presunta diagnosi genetica.

In sintesi: la variante rs10305420 di GLP1R è associata a circa 0,76 kg di calo aggiuntivo per allele, ma il risultato non emerge in tutti gli studi. Le varianti di PAM possono ridurre la risposta glicemica ad alcuni GLP-1 RA più datati, senza un effetto ponderale dimostrato. La variante p.Glu354Gln di GIPR è associata a nausea e vomito tra gli utilizzatori di tirzepatide, ma non ne modifica l’efficacia. Oggi la risposta si valuta clinicamente dopo un’esposizione adeguata; nessun test genetico commerciale guida la scelta terapeutica.

Domande frequenti

Esiste un test genetico per sapere se semaglutide o tirzepatide funzioneranno?

No. Le associazioni genetiche individuate finora sono troppo piccole, incerte o riferite a esiti diversi per prevedere in modo affidabile il calo ponderale o scegliere il farmaco.

Se perdo poco peso, significa che sono geneticamente resistente?

No. La genetica potrebbe contribuire a una parte della variabilità, ma oggi non disponiamo di un test che possa dimostrarlo nel singolo paziente. Prima vanno valutati dose, durata, titolazione, aderenza, tollerabilità, presenza di diabete, terapie concomitanti e preparazione utilizzata. Una risposta inferiore alla media non equivale a resistenza.

Quando si può parlare di risposta ponderale insufficiente?

Non esiste una definizione universale. Come criterio pragmatico, il NICE suggerisce per tirzepatide di rivalutare il trattamento se il calo è inferiore al 5% dopo sei mesi alla massima dose tollerata. La soglia va applicata dopo un’esposizione adeguata e interpretata insieme agli altri benefici clinici.

Se non ho nausea, il farmaco sta funzionando meno?

No. Con semaglutide gli eventi gastrointestinali spiegavano meno di un punto percentuale dell’effetto aggiuntivo sul peso; con tirzepatide fino al 3,1% del calo totale. La maggior parte del dimagrimento avviene quindi indipendentemente da nausea, vomito o diarrea.

Le varianti di PAM provocano resistenza a semaglutide e tirzepatide?

Non è stato dimostrato. Il segnale principale riguarda la riduzione dell’emoglobina glicata in persone con diabete trattate soprattutto con liraglutide ed exenatide. I dati disponibili non mostrano una minore perdita di peso e non consentono conclusioni specifiche su semaglutide o tirzepatide.

La variante di GIPR significa che tirzepatide fa vomitare più di semaglutide?

Non necessariamente. La variante è associata a più vomito all’interno della popolazione trattata con tirzepatide. Il confronto tra portatori dello stesso genotipo trattati con i due farmaci non ha mostrato una differenza statisticamente significativa e non permette di scegliere una molecola in base al DNA.

Tirzepatide è più tollerata di semaglutide?

In SURMOUNT-5 ha provocato meno vomito e meno sospensioni per eventi gastrointestinali. Gli altri disturbi gastrointestinali più comuni avevano però frequenze simili, quindi è più corretto riferire questi specifici vantaggi anziché parlare di migliore tollerabilità complessiva.

Ha senso cambiare farmaco se la risposta è insufficiente?

Può essere ragionevole dopo un trattamento di durata e dosaggio adeguati. Tirzepatide produce in media una perdita di peso maggiore rispetto a semaglutide, ma il beneficio del passaggio non può essere previsto da un test genetico e la decisione deve essere individualizzata.

Glossario dei termini principali

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