Introduzione
Fino a pochi anni fa, per un paziente con steatoepatite metabolica e obesità le opzioni terapeutiche erano limitate: modificare lo stile di vita, ridurre il peso e, in assenza di risultati sufficienti, attendere. Negli ultimi tempi, farmaci come semaglutide e tirzepatide stanno cambiando questo scenario in modo sostanziale in modo sostanziale. Nel marzo 2024 resmetirom è diventato il primo farmaco approvato dalla FDA specificamente per la MASH, aprendo una nuova fase nella storia terapeutica di questa malattia. Nell’agosto 2025, semaglutide 2,4 mg ha ricevuto la seconda approvazione. Nel frattempo, altri farmaci — tra cui tirzepatide e molecole ancora in fase di sviluppo — stanno alimentando una pipeline in rapida crescita.
Con il termine steatosi epatica metabolica (MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) si indica l’accumulo di grasso nel fegato in presenza di fattori di rischio metabolici come obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 2, in assenza di cause alcoliche o virali. Quando alla steatosi si associano infiammazione e danno delle cellule epatiche, la malattia prende il nome di steatoepatite metabolica (MASH, metabolic dysfunction-associated steatohepatitis), la forma più grave dello spettro, che può evolvere verso la fibrosi avanzata, la cirrosi e, in una minoranza di casi, il carcinoma epatocellulare.
Ma quale è, ad oggi, l’evidenza scientifica specifica per semaglutide e tirzepatide nel trattamento della MASH?
Il trattamento farmacologico dell’obesità e quello della steatoepatite metabolica condividono gli stessi meccanismi patogenetici: intervenire sull’uno significa, sempre più spesso, agire positivamente anche sull’altro.
Il contesto: un panorama terapeutico in rapida evoluzione
Per molti anni la perdita di peso — ottenuta attraverso modifiche dello stile di vita o, nei casi più gravi, con la chirurgia bariatrica — è stata l’unica strategia con effetti documentati sulla malattia epatica metabolica. Una revisione della letteratura indica che riduzioni del peso corporeo dell’ordine del 5% sono sufficienti a ridurre il grasso intraepatico, mentre sono necessarie perdite superiori al 10% per ottenere un miglioramento significativo dell’infiammazione epatica e dell’attività della steatoepatite (Ryan & Yockey, 2017).
Questa situazione è cambiata nel marzo 2024, quando resmetirom — un agonista del recettore beta degli ormoni tiroidei, con azione prevalentemente epatica — ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla FDA come primo farmaco specifico per la MASH non cirrotica con fibrosi F2-F3. Il trial di fase 3 MAESTRO-NASH ha dimostrato la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel 26% e 29,9% dei pazienti trattati alle due dosi testate, rispetto al 9,7% del gruppo placebo; il miglioramento della fibrosi di almeno un grado è stato osservato nel 24,2% e 25,9% dei trattati, rispetto al 14,2% del placebo (Harrison et al., 2024). Resmetirom agisce indipendentemente dalla perdita di peso, attraverso un meccanismo d’azione distinto da quello dei GLP-1 AR.
In questo contesto si inserisce il crescente interesse per i farmaci incretinici — semaglutide e tirzepatide in primo luogo — che combinano una potente azione sul peso corporeo con effetti diretti e indiretti sul metabolismo epatico.
Semaglutide nel fegato grasso (MASH): dai primi studi all’approvazione regolatoria
Lo studio di fase 2 (Newsome et al., 2021)
Il primo studio clinico randomizzato di grandi dimensioni che ha valutato l’efficacia di un GLP-1 AR nella steatoepatite è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2021 (Newsome et al., 2021). Si trattava di uno studio di fase 2, condotto con semaglutide alla dose di 0,4 mg per via sottocutanea giornaliera — una formulazione e una posologia diverse da quelle attualmente utilizzate nell’obesità — in 320 pazienti con NASH (la denominazione precedente della MASH) e fibrosi di grado F1-F3, per 72 settimane.
L’endpoint primario — la risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi epatica — è stato raggiunto nel 59% dei pazienti trattati con semaglutide, rispetto al 17% del gruppo placebo. Sebbene il miglioramento della fibrosi non abbia raggiunto la significatività statistica in questo studio di fase 2 (la cui numerosità non era dimensionata per rilevarlo), i risultati hanno costituito la base scientifica per il passaggio alla fase 3.
Lo studio ESSENCE di fase 3 — analisi intermedia (Sanyal et al., 2025)
I risultati preliminari del trial di fase 3 ESSENCE sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2025 (Sanyal et al., 2025). È importante precisare la struttura di questo studio: ESSENCE ha randomizzato in totale 1.197 pazienti con MASH e fibrosi F2-F3 in rapporto 2:1 (semaglutide 2,4 mg sottocute settimanale vs placebo) per un follow-up complessivo di 240 settimane. I dati attualmente pubblicati costituiscono un’analisi intermedia pianificata a 72 settimane, condotta sui primi 800 pazienti randomizzati (534 semaglutide, 266 placebo). Il trial è in corso e i risultati sull’endpoint clinico primario — eventi epatici e cardiovascolari — sono attesi nel 2029.
In questa analisi intermedia, i risultati sui due endpoint istologici co-primari sono stati i seguenti. La risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi è stata osservata nel 62,9% dei pazienti trattati con semaglutide, rispetto al 34,3% del gruppo placebo. Il miglioramento della fibrosi epatica di almeno un grado senza peggioramento dell’attività della steatoepatite è stato osservato nel 36,8% dei trattati, rispetto al 22,4% del placebo. La riduzione media del peso corporeo nel gruppo semaglutide è stata del 10,5%, rispetto al 2,0% nel placebo.
Iter registrativi in USA e UE
In base a questi risultati, il 15 agosto 2025 la FDA ha concesso l’approvazione accelerata a semaglutide 2,4 mg (Wegovy) per il trattamento della MASH non cirrotica con fibrosi F2-F3 negli adulti. Si tratta della seconda approvazione farmacologica specifica per la MASH negli Stati Uniti, dopo resmetirom. La conferma definitiva dell’approvazione è subordinata ai risultati dell’endpoint clinico del trial ESSENCE, attesi nel 2029.
In Europa il CHMP — il comitato scientifico dell’EMA — ha adottato un parere positivo il 29 gennaio 2026 raccomandando l’autorizzazione condizionata per semaglutide nella MASH (con il nome commerciale Kayshild, distinto da Wegovy). La decisione formale della Commissione europea, necessaria per rendere l’autorizzazione effettiva, era ancora in attesa alla data di pubblicazione di questo articolo.
Nota metodologica — ESSENCE. I dati pubblicati da Sanyal et al. (2025) rappresentano un’analisi intermedia, non i risultati definitivi del trial. Gli endpoint istologici (risoluzione della MASH, miglioramento della fibrosi) sono surrogate endpoints: la riduzione della morbilità e mortalità epatica a lungo termine — l’endpoint clinico che conferirà o negherà l’approvazione definitiva — sarà valutata nella parte 2 dello studio. Inoltre, i due studi su semaglutide (Newsome et al., 2021 e Sanyal et al., 2025) hanno utilizzato dosi e formulazioni diverse (rispettivamente 0,4 mg/die sc e 2,4 mg/settimana sc) e i loro risultati non sono direttamente confrontabili.
Tirzepatide nel fegato grasso: risultati dello studio SYNERGY-NASH
Un ulteriore contributo viene da tirzepatide, un farmaco a doppia azione che attiva contemporaneamente il recettore del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) e quello del GLP-1. Nel trial di fase 2 SYNERGY-NASH, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2024 (Loomba et al., 2024), tirzepatide è stato valutato in 190 pazienti con MASH e fibrosi F2-F3 per 52 settimane. Su 190 randomizzati, 157 avevano biopsie valutabili all’endpoint.
La risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi è stata osservata in modo dose-dipendente nel 44% dei pazienti trattati con tirzepatide 5 mg, nel 56% con 10 mg e nel 62% con 15 mg, rispetto al 10% nel gruppo placebo. Anche il miglioramento della fibrosi epatica di almeno un grado senza peggioramento della MASH è risultato significativamente più frequente nei gruppi trattati rispetto al placebo.
Il consolidamento delle prove: la meta-analisi del 2025
Una meta-analisi sistematica pubblicata su Liver International nel 2025 (Mantovani et al., 2025) ha sintetizzato i risultati di 13 RCT di fase 2 o 3 condotti con GLP-1 AR in pazienti con MASLD o MASH (1.811 partecipanti complessivi). È importante precisare che questa meta-analisi include esclusivamente i GLP-1 AR monoagonisti — in primo luogo semaglutide — ed esclude esplicitamente tirzepatide, survodutide e gli altri farmaci a doppia o tripla azione.
Nei pazienti con MASH e fibrosi moderata-avanzata (F2-F3), i GLP-1 AR sono risultati superiori al placebo sia nella risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi (OR 3,48; IC 95%: 2,69–4,51; I²=0%, tre RCT con biopsia) sia nel miglioramento della fibrosi senza peggioramento della MASH (OR 1,79; IC 95%: 1,37–2,35; I²=0%). L’assenza di eterogeneità tra gli studi (I²=0%) è un elemento che rafforza la consistenza dei risultati.
La stessa meta-analisi segnala un dato clinicamente rilevante: nell’unico RCT disponibile su MASH con cirrosi compensata, semaglutide non ha dimostrato risoluzione della MASH né miglioramento della fibrosi rispetto al placebo (Mantovani et al., 2025). Questo dato suggerisce che l’efficacia epatica dei GLP-1 AR possa essere limitata alle fasi più precoci della malattia, prima della comparsa della cirrosi.
I meccanismi d’azione sul fegato
Perdita di peso, insulino-resistenza e infiammazione
L’interesse per l’uso di farmaci per la steatoepatite metabolica è cresciuto rapidamente quando si è intuito che gli effetti di semaglutide e tirzepatide sulla malattia epatica metabolica sono verosimilmente il risultato di più meccanismi che agiscono in parallelo. Il principale è la riduzione del peso corporeo: nell’analisi intermedia di ESSENCE, la perdita media del 10,5% nel gruppo semaglutide si colloca esattamente nella fascia in cui le evidenze cliniche indicano un miglioramento significativo dell’attività della steatoepatite. La riduzione del grasso viscerale e sottocutaneo diminuisce il flusso di acidi grassi liberi verso il fegato, limitando l’accumulo intraepatico di lipidi. Il miglioramento dell’insulino-resistenza riduce la produzione epatica de novo di grassi e ottimizza il metabolismo degli acidi grassi a livello epatico. I GLP-1 AR riducono inoltre l’infiammazione metabolica cronica associata all’obesità, meccanismo patogenetico centrale nella progressione dalla steatosi alla steatoepatite. Vedi, a proposito, gli articoli “Infiammazione cronica di basso grado: il ruolo di semaglutide e tirzepatide“, “Semaglutide e tirzepatide riducono l’infiammazione del tessuto adiposo” e “Semaglutide e tirzepatide: i nuovi alleati del cuore contro l’infiammazione silenziosa“.
Effetti indipendenti dalla perdita di peso
La meta-analisi di Mantovani et al. (2025) ha incluso un’analisi di meta-regressione che suggerisce come gli effetti epatici dei GLP-1 AR siano almeno in parte indipendenti dalla variazione del peso corporeo e del controllo glicemico. Alcuni dati sperimentali indicano che i recettori del GLP-1 siano espressi nelle cellule stellate epatiche — le cellule che mediano la fibrosi — e che la loro attivazione possa interferire direttamente con i meccanismi cellulari della fibrogenesi. Questi effetti diretti restano tuttavia oggetto di studio e non sono stati confermati in modo definitivo nell’uomo.
Nuove prospettive: la pipeline dei farmaci multi-agonisti
Parallelamente agli studi su semaglutide e tirzepatide, si sta sviluppando una pipeline di farmaci multi-agonisti — molecole capaci di attivare contemporaneamente più recettori metabolici — con potenziale interesse anche per la MASH.
Survodutide, un doppio agonista dei recettori del GLP-1 e del glucagone, sviluppato da Boehringer Ingelheim e Zealand Pharma, ha mostrato risultati promettenti in un trial di fase 2 pubblicato su New England Journal of Medicine nel 2024 (Sanyal et al., 2024). Sebbene il glucagone sia tradizionalmente noto come ormone iperglicemizzante, la sua attivazione ha effetti metabolici favorevoli sul fegato, tra cui la riduzione del grasso intraepatico e il miglioramento del metabolismo lipidico. L’aggiunta dell’agonismo glucagonico a quello del GLP-1 potrebbe tradursi in effetti epatici superiori rispetto alla sola stimolazione del GLP-1, ma i dati di fase 3 non sono ancora disponibili.
Retatrutide, un triplo agonista GLP-1/GIP/glucagone, ha mostrato riduzioni del peso molto marcate in uno studio di fase 2 in pazienti con obesità (Jastreboff et al., 2023). Le misurazioni del grasso epatico, rilevate come endpoint esplorativo e non come obiettivo primario di quello studio, hanno suggerito possibili miglioramenti del metabolismo epatico. Sono necessari trial specificamente disegnati per la MASH per valutare l’effettivo impatto epatico di retatrutide.
Va segnalato che la meta-analisi di Mantovani et al. (2025) ha escluso i farmaci multi-agonisti dalla sua analisi: i dati di sintesi disponibili riguardano quindi esclusivamente i GLP-1 AR monoagonisti. Il confronto tra classi rimane per il momento indiretto e prematuro.
Conclusioni
In pochi anni, il panorama terapeutico della steatoepatite metabolica è cambiato profondamente. Fino al 2024 non esisteva alcun farmaco approvato per questa condizione; oggi ne esistono due (resmetirom e semaglutide negli Stati Uniti) e diversi altri sono in fase avanzata di sviluppo. Questo cambiamento non è casuale: riflette la crescente comprensione dei meccanismi metabolici condivisi tra obesità e malattia epatica.
Le evidenze disponibili indicano che semaglutide e tirzepatide, agendo sull’obesità e sull’insulino-resistenza, producono miglioramenti rilevanti sia sull’infiammazione epatica sia sulla fibrosi in una proporzione significativa di pazienti con MASH e fibrosi F2-F3. I dati sono coerenti tra studi e confermati da una meta-analisi del 2025. Alcune limitazioni restano: i risultati di ESSENCE sull’endpoint clinico definitivo sono attesi nel 2029; l’efficacia sembra limitata alle fasi pre-cirrosi; tirzepatide attende ancora uno studio di fase 3 per la MASH.
In sintesi: semaglutide e tirzepatide rappresentano oggi due opzioni terapeutiche con evidenze cliniche solide per la MASH non cirrotica con fibrosi moderata-avanzata; la loro integrazione nella gestione dell’obesità e delle sue complicanze epatiche è supportata dai dati e, per semaglutide, anche da un’approvazione regolatoria negli Stati Uniti e da un parere positivo del CHMP in Europa, con la decisione della Commissione europea attesa a breve.
Domande frequenti
Semaglutide è approvato per il trattamento del fegato grasso?
Negli Stati Uniti sì, dal 15 agosto 2025: la FDA ha concesso l’approvazione accelerata a semaglutide 2,4 mg (Wegovy) per la MASH non cirrotica con fibrosi F2-F3 negli adulti. Si tratta di una approvazione accelerata, condizionata alla conferma dei benefici clinici a lungo termine che emergeranno dal proseguimento del trial ESSENCE (risultati attesi nel 2029). In Europa il CHMP — il comitato scientifico dell’EMA — ha adottato un parere positivo il 29 gennaio 2026 raccomandando l’autorizzazione condizionata per semaglutide nella MASH (con il nome commerciale Kayshild, distinto da Wegovy). La decisione formale della Commissione europea, necessaria per rendere l’autorizzazione effettiva, era ancora in attesa alla data di pubblicazione di questo articolo.
Tirzepatide è approvato per il trattamento del fegato grasso?
No, al momento tirzepatide non è approvato per la MASH in nessuna giurisdizione. I dati disponibili derivano da un trial di fase 2 (SYNERGY-NASH). Sono in corso studi di fase 3 che valuteranno l’efficacia a lungo termine di tirzepatide nella MASH.
Questi farmaci funzionano anche in chi ha già la cirrosi?
I dati disponibili suggeriscono che l’efficacia epatica dei GLP-1 AR sia limitata alle fasi pre-cirrosi. Nell’unico RCT condotto su MASH con cirrosi compensata incluso in una recente meta-analisi, semaglutide non ha mostrato risoluzione della MASH né miglioramento della fibrosi rispetto al placebo (Mantovani et al., 2025). Le approvazioni regolatorie di semaglutide per la MASH escludono esplicitamente i pazienti con cirrosi.
La fibrosi epatica può migliorare con semaglutide?
Sì, in una quota di pazienti. Nell’analisi intermedia di ESSENCE, il miglioramento della fibrosi di almeno un grado senza peggioramento della MASH è stato osservato nel 36,8% dei pazienti trattati con semaglutide 2,4 mg, rispetto al 22,4% del placebo (Sanyal et al., 2025). È importante ricordare che si tratta di dati a 72 settimane su surrogate endpoints istologici: l’impatto sulla progressione clinica verso la cirrosi sarà valutato nella parte 2 del trial.
Quanto peso bisogna perdere perché il fegato migliori?
Una revisione della letteratura indica che una perdita di peso del 5% è sufficiente per ridurre il grasso intraepatico, mentre perdite superiori al 10% sembrano necessarie per migliorare significativamente l’infiammazione e l’attività della steatoepatite (Ryan & Yockey, 2017). Nell’analisi intermedia di ESSENCE, la perdita media del 10,5% nel gruppo semaglutide è coerente con questa soglia. È tuttavia possibile che semaglutide e tirzepatide abbiano effetti epatici parzialmente indipendenti dalla sola perdita di peso.
Cosa è resmetirom e in cosa differisce da semaglutide nella MASH?
Resmetirom (Rezdiffra) è il primo farmaco approvato per la MASH (FDA, marzo 2024), con un meccanismo d’azione completamente diverso: è un agonista del recettore beta degli ormoni tiroidei che agisce direttamente sul fegato, indipendentemente dalla perdita di peso. Nel trial MAESTRO-NASH ha dimostrato risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel 26–30% dei pazienti, rispetto al 9,7% del placebo (Harrison et al., 2024). Semaglutide agisce invece principalmente attraverso la riduzione del peso e il miglioramento dell’insulino-resistenza, con possibili effetti epatici diretti aggiuntivi. I due farmaci hanno meccanismi complementari e potrebbero in futuro essere utilizzati in combinazione, anche se questa ipotesi non è ancora stata studiata in trial dedicati.
Cosa sono i farmaci multi-agonisti e qual è il loro potenziale nella MASH?
I farmaci multi-agonisti attivano simultaneamente più recettori metabolici — come GLP-1, GIP e glucagone. Il razionale è che la stimolazione combinata possa produrre effetti superiori a quelli di un singolo recettore su peso corporeo, glicemia e metabolismo epatico. Survodutide (GLP-1 + glucagone) e retatrutide (GLP-1 + GIP + glucagone) hanno mostrato risultati promettenti in studi di fase 2, ma mancano ancora trial di fase 3 specificamente disegnati per dimostrare l’efficacia nella MASH.
Glossario dei termini principali
MASLD (steatosi epatica metabolica): accumulo di grasso in una quota superiore al 5% delle cellule epatiche, associato a fattori di rischio metabolici come obesità, insulino-resistenza o diabete di tipo 2, in assenza di cause alcoliche o virali.
MASH (steatoepatite metabolica): forma più grave dello spettro della MASLD, caratterizzata — oltre che da steatosi — da infiammazione epatica e danno delle cellule del fegato (epatociti). Può evolvere verso la fibrosi avanzata e la cirrosi.
Fibrosi epatica: accumulo progressivo di tessuto cicatriziale nel fegato in risposta al danno cronico. Classificata in gradi da F0 (assente) a F4 (cirrosi). Il grado di fibrosi è il principale determinante prognostico nella MASH.
GLP-1 AR (agonisti recettoriali del GLP-1): farmaci che mimano l’azione del GLP-1 (glucagon-like peptide-1), ormone intestinale secreto in risposta ai pasti. Riducono l’appetito, rallentano lo svuotamento gastrico, migliorano il controllo glicemico e favoriscono la perdita di peso. Appartengono a questa classe semaglutide, liraglutide e altri.
GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide): ormone secreto dall’intestino che stimola la secrezione di insulina in risposta ai pasti e contribuisce alla regolazione del peso e del metabolismo lipidico. Tirzepatide attiva sia il recettore del GIP sia quello del GLP-1.
Insulino-resistenza: condizione in cui le cellule dell’organismo rispondono in modo ridotto all’azione dell’insulina. È uno dei principali meccanismi che favoriscono l’accumulo di grasso nel fegato e la progressione della MASLD verso la MASH.
Approvazione accelerata (FDA): percorso regolatorio che consente alla FDA di approvare farmaci per condizioni gravi sulla base di un surrogate endpoint (come il miglioramento istologico) ragionevolmente correlato al beneficio clinico. L’approvazione definitiva è subordinata alla successiva conferma del beneficio clinico in trial di più lunga durata.
Farmaci multi-agonisti: molecole capaci di attivare simultaneamente più recettori metabolici (es. GLP-1 + GIP, oppure GLP-1 + GIP + glucagone). Il razionale è che la stimolazione combinata possa produrre effetti sinergici su peso corporeo, glicemia e metabolismo epatico. Tirzepatide (GIP/GLP-1) è il primo approvato; survodutide (GLP-1/glucagone) e retatrutide (GLP-1/GIP/glucagone) sono in sviluppo clinico avanzato.
Surrogate endpoint: misura di laboratorio o di imaging (come il miglioramento istologico alla biopsia epatica) utilizzata come proxy del beneficio clinico diretto (sopravvivenza, eventi epatici). Accettato dagli enti regolatori per le approvazioni accelerate, ma non equivalente alla dimostrazione di un beneficio clinico definitivo.
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