Aggiornamento: 4 ottobre 2026.

Introduzione

Fra dicembre 2025 e settembre 2026 si sono accumulati i dati su retatrutide e CagriSema, due nuovi farmaci per l’obesità in fase avanzata di sviluppo. Il 29 settembre 2026 sono stati pubblicati TRIUMPH-1 sul New England Journal of Medicine e TRIUMPH-2 su Lancet, dedicati alla retatrutide rispettivamente nelle persone senza e con diabete di tipo 2 (Jastreboff et al., 2026; Bellido et al., 2026). Per CagriSema, al confronto diretto con tirzepatide si sono aggiunti i risultati di settembre sulle dosi più basse.

Per chi convive con l’obesità, queste novità pongono domande concrete: quali benefici potranno offrire, come scegliere una terapia tollerabile e quando sarà disponibile. I dati sulle dosi aggiungono una questione importante: quanto trattamento serve alla singola persona per ottenere il risultato concordato con il medico e conservarlo nel tempo?

Retatrutide e CagriSema: due strategie farmacologiche distinte

Entrambi vengono studiati come iniezioni sottocutanee settimanali, ma utilizzano meccanismi diversi per intervenire sui segnali che regolano appetito e metabolismo.

Retatrutide: un solo farmaco, tre recettori

La retatrutide, sviluppata da Eli Lilly, è una singola molecola che attiva tre recettori ormonali: quelli di GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente), GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) e glucagone. Per questo viene chiamata triplo agonista (Jastreboff et al., 2023). GIP e GLP-1 sono incretine, ormoni intestinali che contribuiscono alla regolazione della glicemia; i farmaci che ne attivano i recettori possono agire anche sui circuiti dell’appetito.

L’aggiunta del glucagone è la novità. Tirzepatide attiva GIP e GLP-1, semaglutide solo GLP-1. Negli studi sperimentali il glucagone aumenta il dispendio energetico e agisce sul metabolismo dei grassi nel fegato; quanto questa componente contribuisca alla perdita di peso nell’uomo non è ancora stato chiarito. Il tema epatico è approfondito nell’articolo «Semaglutide e tirzepatide per il fegato grasso (MASH): funzionano davvero?».

CagriSema: due farmaci in un’unica iniezione

CagriSema, sviluppato da Novo Nordisk, riunisce in un’unica iniezione due principi attivi. Il primo è la semaglutide, un GLP-1 AR (agonista recettoriale del GLP-1), già utilizzata per l’obesità con il nome Wegovy. Il secondo è la cagrilintide, una molecola che imita l’azione dell’amilina e rimane attiva più a lungo. L’amilina è un ormone prodotto dal pancreas insieme all’insulina e contribuisce a segnalare la sazietà al cervello.

La combinazione associa due segnali di sazietà che agiscono attraverso meccanismi distinti. Il programma clinico studia diverse dosi, non soltanto 2,4/2,4 mg; i dosaggi sono indicati nell’ordine cagrilintide/semaglutide. Il rapporto fra sazietà, desiderio intenso di mangiare e pensieri ricorrenti sul cibo è discusso nell’articolo «Food noise e GLP-1: una sola macchina cerebrale, oggetti diversi».

La dose efficace individuale è quella che permette di raggiungere e mantenere l’obiettivo clinico concordato, con una tollerabilità accettabile. Può essere inferiore alla dose massima e può cambiare nel tempo.

Come leggere le percentuali di perdita di peso

Uno stesso studio può riportare percentuali diverse senza alcuna contraddizione. Dipende dall’analisi scelta, cioè dall’effetto che si vuole stimare. Affiancare percentuali provenienti da studi diversi, inoltre, non equivale a confrontare direttamente due farmaci: popolazioni, durate e disegni differiscono.

Retatrutide: i dati di fase 3 del programma TRIUMPH

Il programma di fase 3 della retatrutide comprende quattro studi registrativi principali, TRIUMPH-1, 2, 3 e 4, ai quali si affiancano studi in altre indicazioni (Giblin et al., 2026). TRIUMPH-1 e TRIUMPH-2 sono stati pubblicati su riviste scientifiche. Per TRIUMPH-3 e TRIUMPH-4, questo aggiornamento si basa sui risultati diffusi con comunicati aziendali.

TRIUMPH-1: lo studio cardine, pubblicato sul NEJM

TRIUMPH-1 ha randomizzato 2.339 adulti senza diabete, con obesità oppure sovrappeso associato a complicanze: BMI (indice di massa corporea) pari o superiore a 30, oppure pari o superiore a 27 e inferiore a 30 con almeno una complicanza correlata al peso. La popolazione era orientata verso l’obesità più grave: BMI medio di 40, con il 77,4% dei partecipanti a BMI pari o superiore a 35. I partecipanti hanno ricevuto retatrutide 4, 9 o 12 mg oppure placebo una volta alla settimana per 80 settimane, con indicazioni su dieta sana e attività fisica senza restrizione calorica intenzionale (Jastreboff et al., 2026).

L’endpoint primario riguardava le dosi di 9 e 12 mg, analizzate con il treatment-regimen estimand. La perdita media di peso è stata del 23,7% con 9 mg e del 25,0% con 12 mg, contro il 3,9% con placebo. La dose di 4 mg, valutata come endpoint secondario chiave, ha prodotto il 17,6%. Con l’efficacy estimand i valori corrispondenti sono stati 19,0%, 25,9% e 28,3%, contro il 2,2% con placebo.

Le medie nascondono una distribuzione ampia. Con 12 mg il 36,9% dei partecipanti ha perso almeno il 30% del peso e il 21,1% almeno il 35%; il 57,1% ha raggiunto un BMI inferiore a 30, contro il 9,2% con placebo. Nell’analisi per sesso, la perdita con 12 mg è apparsa maggiore nelle donne (26,3%) che negli uomini (22,3%).

Lo studio comprendeva due sottopopolazioni con endpoint primari propri. In 574 partecipanti con artrosi del ginocchio, il punteggio del dolore WOMAC (scala da 0 a 10) si è ridotto di 3,5 punti con 9 mg e di 3,6 con 12 mg, contro 1,9 con placebo. In 243 partecipanti con apnee ostruttive del sonno, gli episodi di apnea e ipopnea si sono ridotti di 34,3 per ora con 9 mg e di 31,7 con 12 mg, contro 9,9 con placebo. Entrambi i risultati derivano da un’analisi diversa da quella usata per il peso.

Il 30% a due anni: un risultato selezionato

Nell’estensione di 24 settimane sono entrati 532 partecipanti che soddisfacevano criteri precisi: BMI iniziale pari o superiore a 35, BMI superiore a 22 alla settimana 80, dose assegnata raggiunta e mantenuta, nessuna riduzione permanente di dose né interruzione del trattamento. A 104 settimane, il gruppo inizialmente assegnato a 12 mg ha raggiunto il 29,9% con il treatment-regimen estimand e il 30,3% con l’efficacy estimand (Jastreboff et al., 2026).

Questi criteri hanno escluso sia chi non tollerava il farmaco sia chi aveva ridotto la dose perché dimagriva troppo. L’ingresso è avvenuto dopo la randomizzazione e con numerosità diverse fra i gruppi. Il 30% descrive quindi un sottogruppo selezionato, non tutti i partecipanti iniziali.

TRIUMPH-4: obesità e artrosi del ginocchio

TRIUMPH-4 ha randomizzato 445 adulti con sovrappeso od obesità e artrosi del ginocchio, senza diabete, a retatrutide 9 mg, 12 mg o placebo per 68 settimane. Secondo il comunicato aziendale, con 12 mg la perdita media di peso è stata del 28,7%, secondo l’efficacy estimand. Il punteggio WOMAC del dolore si è ridotto di 4,4 punti con 12 mg e di 4,5 con 9 mg, contro 2,4 con placebo (Eli Lilly, 2025).

In un’analisi post hoc, cioè non prevista dal protocollo, circa un partecipante su otto trattato con retatrutide non riportava più dolore al ginocchio a fine studio. Questi dati provengono dal comunicato aziendale e non costituiscono un confronto diretto con il sottogruppo artrosi di TRIUMPH-1.

TRIUMPH-2: obesità e diabete di tipo 2

TRIUMPH-2, pubblicato su Lancet il 29 settembre 2026, ha incluso 1.152 adulti con obesità o sovrappeso e diabete di tipo 2. A 80 settimane, nell’analisi treatment-regimen, la perdita media di peso è stata dell’11,9%, del 16,8% e del 18,8% con 4, 9 e 12 mg, contro il 5,1% con placebo (Bellido et al., 2026).

Con l’efficacy estimand, la perdita media di peso è stata rispettivamente del 12,7%, 19,1% e 20,8%, contro il 4,0% con placebo. L’emoglobina glicata, un indicatore della glicemia media degli ultimi mesi, partiva dal 7,7% e si è ridotta di 1,4, 1,6 e 1,5 punti percentuali, contro 0,2 con placebo, secondo la stessa analisi riportata nella pubblicazione e nell’appendice (Bellido et al., 2026). Lo studio documenta quindi benefici sia sul peso sia sul controllo del diabete.

TRIUMPH-3: obesità e malattia cardiovascolare

TRIUMPH-3 ha incluso 1.949 adulti con BMI pari o superiore a 35 e malattia cardiovascolare accertata, con o senza diabete di tipo 2. Secondo il comunicato del 23 luglio 2026, a 80 settimane la perdita media di peso, con l’efficacy estimand, è stata del 21,6% con 9 mg e del 22,6% con 12 mg, contro il 3,2% con placebo (Eli Lilly, 2026).

Il suo obiettivo principale era il peso. Le analisi prespecificate sugli eventi cardiovascolari, poco numerosi, hanno prodotto stime imprecise: l’hazard ratio, una misura del rischio relativo nel tempo, è stato 0,82 (intervallo di confidenza al 95% da 0,55 a 1,22) per l’insieme più ampio di eventi e 1,12 (da 0,64 a 1,96) per morte cardiovascolare, infarto o ictus. Questi intervalli comprendono sia un possibile beneficio sia un possibile danno e non consentono di stabilire l’effetto cardiovascolare della retatrutide.

La dose massima non è sempre la dose giusta

Con farmaci capaci di produrre cali ponderali importanti, trovare la dose adatta significa considerare anche la possibilità di una risposta superiore al necessario. Occorre distinguere due domande: quale dose permette di raggiungere l’obiettivo e quale dose permette poi di mantenerlo.

Retatrutide: quando il limite è l’eccesso di risposta

In TRIUMPH-1, nel gruppo assegnato a 12 mg, il 22,5% dei partecipanti ha ridotto la dose in modo permanente. Fra i motivi figuravano la perdita di peso giudicata eccessiva (9,8%), il raggiungimento di un BMI pari o inferiore a 22 (5,5%) e i disturbi gastrointestinali non tollerati (6,2%). Le riduzioni, quindi, non dipendevano soltanto dagli effetti indesiderati (Jastreboff et al., 2026).

Alla settimana 80 riceveva ancora 12 mg il 54,0% del gruppo assegnato a quel dosaggio. Il restante gruppo comprendeva sia persone trattate con dosi inferiori sia persone con trattamento interrotto o sospeso. Il risultato attribuito al gruppo da 12 mg descrive dunque una strategia che prevedeva anche adattamenti della dose, non l’assunzione ininterrotta di 12 mg da parte di tutti.

Fra i gruppi da 9 e 12 mg, la differenza media di perdita di peso è stata di 1,3 punti percentuali con il treatment-regimen estimand, mentre le interruzioni per eventi avversi sono state rispettivamente il 6,5% e l’11,2% nella popolazione valutata per la sicurezza. Le dosi erano bracci dello stesso studio randomizzato: il confronto descrittivo è informativo, ma le analisi formali riportate erano rivolte al confronto con placebo e non dimostrano quale dose offra il miglior equilibrio per ogni paziente.

Anche TRIUMPH-2 consentiva adattamenti della dose in caso di problemi di tollerabilità, nutrizione o idratazione, perdita di peso giudicata eccessiva o BMI pari o inferiore a 22 (Bellido et al., 2026). Questo conferma che negli studi la risposta individuale poteva richiedere un adeguamento del trattamento; non stabilisce però quale schema di riduzione mantenga meglio il risultato nel tempo.

Che cosa succede quando si riduce la dose?

SURMOUNT-MAINTAIN ha studiato questa domanda con tirzepatide (Mounjaro). Dopo 60 settimane di trattamento, le persone senza diabete che avevano perso almeno il 5% del peso e tolleravano 10 o 15 mg sono state assegnate a continuare quella dose, scendere a 5 mg oppure passare al placebo per altre 52 settimane (Horn et al., 2026).

Chi ha continuato ha mantenuto in media quasi tutto il calo. Con 5 mg il peso è risalito del 7% rispetto al momento della randomizzazione, contro il 15,2% con placebo. Le stime dell’analisi principale tengono conto dell’impiego di una terapia di salvataggio, senza attribuire al trattamento assegnato gli eventuali benefici successivi.

Fra i partecipanti che avevano raggiunto un plateau ponderale, cioè una fase di sostanziale stabilizzazione del peso, prima della randomizzazione, il 42,4% di quelli assegnati a 5 mg ha mantenuto almeno l’80% del calo ottenuto. Nel complesso del gruppo da 5 mg, il 25% ha ricevuto la terapia di salvataggio prevista dal protocollo in caso di recupero importante del peso.

Questi risultati riguardano un passaggio preciso, da 10–15 mg a 5 mg di tirzepatide, in persone che tolleravano già la dose più alta. Non descrivono tutte le possibili riduzioni graduali e personalizzate, né quantificano ciò che accadrebbe con retatrutide o CagriSema.

La valutazione clinica comprende anche il motivo della riduzione. Se serve a migliorare la tollerabilità, un eventuale recupero di peso va considerato insieme alla possibilità di continuare una cura altrimenti difficile da sostenere. Se il peso è sceso oltre l’obiettivo, un modesto recupero può essere compatibile con il risultato desiderato. Sono ragionamenti clinici che orientano la personalizzazione; lo studio non ha confrontato direttamente queste strategie.

La dose efficace individuale

Dose efficace individuale: la dose che consente alla singola persona di raggiungere e mantenere l’obiettivo clinico concordato con il medico, con una tollerabilità accettabile. Può essere inferiore alla dose massima. Va rivalutata nel tempo: aumentata se la risposta diventa insufficiente, ridotta se compaiono effetti indesiderati non tollerabili o un calo di peso superiore all’obiettivo.

Questo concetto esprime un obiettivo di cura personalizzata. Resta da stabilire, attraverso studi dedicati, quali strategie di adattamento della dose lo realizzino meglio con ciascun farmaco. L’obiettivo clinico comprende il peso e le complicanze rilevanti per quella persona, come alterazioni della glicemia, ipertensione, apnee notturne e dolore articolare. Ogni modifica della terapia va concordata con il medico.

CagriSema: i programmi REDEFINE e REIMAGINE

Il programma REDEFINE riguarda il trattamento dell’obesità; REIMAGINE riguarda il diabete di tipo 2. Questa distinzione è essenziale quando si leggono i risultati e si confrontano le dosi.

REDEFINE 1 e REDEFINE 2: le prove pubblicate

REDEFINE 1 ha randomizzato 3.417 adulti senza diabete a CagriSema 2,4/2,4 mg, ai singoli componenti oppure a placebo per 68 settimane. La perdita media di peso con CagriSema è stata del 20,4% contro il 3,0% con placebo nell’analisi treatment-policy; nell’analisi che ipotizza l’aderenza al trattamento i valori erano 22,7% e 2,3% (Garvey et al., 2025).

REDEFINE 2 ha incluso 1.206 adulti con sovrappeso od obesità e diabete di tipo 2. A 68 settimane, CagriSema 2,4/2,4 mg ha determinato una perdita media del 13,7% contro il 3,4% con placebo (Davies et al., 2025). Il risultato riguarda una popolazione con diabete, diversa da quella di REDEFINE 1.

REDEFINE 4: il confronto con tirzepatide 15 mg

REDEFINE 4 ha confrontato CagriSema 2,4/2,4 mg e tirzepatide 15 mg per 84 settimane in 809 adulti con obesità e almeno una comorbidità. Era uno studio in aperto: partecipanti e ricercatori conoscevano il trattamento assegnato. Secondo il comunicato del 23 febbraio 2026, la perdita media di peso era del 23,0% con CagriSema e del 25,5% con tirzepatide secondo l’efficacy estimand, e del 20,2% e del 23,6% secondo il treatment-regimen estimand (Novo Nordisk, 2026a).

Lo studio non ha raggiunto la non-inferiorità. L’obiettivo era escludere che CagriSema fosse meno efficace del comparatore oltre un margine fissato nel protocollo. Non raggiungerlo non significa che CagriSema non funzioni, né costituisce da solo una dimostrazione formale di inferiorità; le medie riportate favoriscono comunque tirzepatide 15 mg. Il disegno in aperto è un limite da considerare, ma non permette di attribuire la differenza alle aspettative dei partecipanti.

REIMAGINE 5 e REDEFINE 9: le dosi più basse

Il 21 settembre 2026 Novo Nordisk ha comunicato che, in REIMAGINE 5, CagriSema 1,0/1,0 mg ha ottenuto una perdita di peso del 12,4% contro il 9,1% con tirzepatide 5 mg a 60 settimane, raggiungendo la superiorità. I partecipanti avevano diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina, un inibitore SGLT2 o entrambi. La riduzione dell’emoglobina glicata è stata di 1,71 contro 1,67 punti percentuali, con raggiungimento della non-inferiorità (Novo Nordisk, 2026b).

Il risultato riguarda il confronto con tirzepatide 5 mg nelle persone con diabete. REDEFINE 9 ha invece studiato per 68 settimane CagriSema 1,0/1,0 e 1,7/1,7 mg contro placebo in persone senza diabete; con 1,0/1,0 mg il comunicato riporta una perdita media del 21,0% contro il 2,0% con placebo (Novo Nordisk, 2026b).

Perché i nuovi dati non smentiscono REDEFINE 4

I confronti rispondono a domande diverse. REDEFINE 4 valuta dosi elevate dei due farmaci nell’obesità; REIMAGINE 5 confronta dosi inferiori nel diabete; REDEFINE 9 confronta CagriSema con placebo. La superiorità osservata contro tirzepatide 5 mg non riguarda i dosaggi da 10 o 15 mg e non può essere trasferita automaticamente alle persone senza diabete. Il quadro suggerisce che dose e popolazione contano, senza assegnare a un farmaco una superiorità universale.

Per lo stesso motivo, REDEFINE 9 non dimostra che 1,0/1,0 mg equivalga a 2,4/2,4 mg: il confronto fra questi dosaggi non può essere ricavato affiancando studi diversi. Per sapere se le dosi inferiori offrano un migliore equilibrio fra efficacia e tollerabilità serviranno i risultati completi.

Lo sviluppo prosegue con semaglutide 7,2 mg

Il programma esplora anche la combinazione di cagrilintide 2,4 mg e semaglutide 7,2 mg. Nel comunicato del 30 settembre 2026, Novo Nordisk indica che lo studio di fase 3 è stato avviato nel corso dell’anno (Novo Nordisk, 2026c). Aumentare la componente semaglutide è una strategia da verificare: non esiste ancora un risultato di efficacia della nuova combinazione.

La logica si appoggia allo studio STEP UP, in cui semaglutide 7,2 mg ha prodotto una perdita media del 18,7% contro il 15,6% con 2,4 mg a 72 settimane (Wharton et al., 2025). La dose di 7,2 mg di semaglutide è autorizzata nell’Unione europea; l’autorizzazione non coincide necessariamente con la disponibilità nelle farmacie italiane (European Medicines Agency, 2026). Il contesto è approfondito nell’articolo «Semaglutide 7,2 mg: quanto peso fa perdere davvero? Analisi dello studio STEP UP». Sono attesi inoltre i dati di REDEFINE 11, dedicato anche al mantenimento.

Retatrutide e CagriSema: tollerabilità e sicurezza

I disturbi più comuni sono gastrointestinali, come accade con i GLP-1 AR già in commercio. Ogni farmaco richiede però una valutazione propria della tollerabilità e della sicurezza a lungo termine.

Retatrutide

In TRIUMPH-1 sono prevalsi i disturbi gastrointestinali, in genere lievi o moderati e concentrati nella fase di aumento della dose. Con 12 mg nausea e vomito sono stati riportati nel 42,4% e nel 25,3% dei partecipanti, contro il 14,8% e il 4,8% con placebo. Le interruzioni per eventi avversi sono state del 4,1%, 6,5% e 11,2% con 4, 9 e 12 mg, contro il 4,6% con placebo. Gli eventi avversi gravi sono stati il 10,5% con 12 mg e il 5,5% con placebo; la loro registrazione non implica necessariamente un rapporto causale con il farmaco (Jastreboff et al., 2026).

Un effetto meno consueto è la disestesia, cioè un’alterazione della sensibilità cutanea: 12,5% con 12 mg contro 0,9% con placebo. Nel comunicato di TRIUMPH-4 il segnale era più marcato, 20,9% con 12 mg (Eli Lilly, 2025). Ipotensione e sintomi correlati sono stati più frequenti con retatrutide, soprattutto in chi assumeva farmaci antipertensivi: 11,3% con 12 mg contro 1,3% con placebo in questo sottogruppo. La frequenza cardiaca è aumentata, con un picco intorno alla ventesima settimana; a 80 settimane l’aumento medio con 12 mg era di 2,6 battiti al minuto.

In TRIUMPH-1, eventi cardiovascolari maggiori confermati da un comitato indipendente si sono verificati in 9 persone su 1.749 trattate con retatrutide (circa 0,5%) e in 1 su 586 con placebo (circa 0,2%). Le pancreatiti confermate sono state rispettivamente 8 su 1.749 (circa 0,5%) e 2 su 586 (circa 0,3%). I gruppi hanno numerosità diverse e gli eventi sono troppo pochi per stimare con precisione eventuali differenze di rischio. Lo studio dedicato TRIUMPH-Outcomes valuterà gli esiti cardiovascolari a lungo termine.

In TRIUMPH-2, nelle persone con diabete di tipo 2, i disturbi più frequenti sono stati ancora quelli gastrointestinali; sono state osservate anche disestesia e ipotensione. Gli eventi avversi gravi hanno interessato l’8,2%, l’8,8% e il 9,4% dei partecipanti con 4, 9 e 12 mg, contro il 7,7% con placebo. Le pancreatiti confermate sono state 3 su 862 persone trattate con retatrutide (circa 0,35%) e nessuna su 287 con placebo: numeri troppo piccoli per quantificare con precisione un’eventuale differenza di rischio (Bellido et al., 2026).

CagriSema

In REDEFINE 1, eventi gastrointestinali sono stati riportati nel 79,6% dei partecipanti con CagriSema e nel 39,9% con placebo, per lo più transitori e di intensità lieve o moderata (Garvey et al., 2025). Per gli studi di settembre la valutazione resta limitata dalle informazioni riassuntive disponibili: non è ancora possibile affermare che una dose inferiore sia meglio tollerata di tirzepatide o dei dosaggi maggiori di CagriSema.

Retatrutide e CagriSema: quando saranno disponibili in Italia

Al 4 ottobre 2026, retatrutide e CagriSema restano farmaci sperimentali e non sono autorizzati in Italia per l’obesità. Per CagriSema, Novo Nordisk ha presentato la domanda alla FDA nel dicembre 2025 e indica una decisione attesa nel quarto trimestre 2026 (Novo Nordisk, 2026c). Per retatrutide, Eli Lilly ha dichiarato di voler presentare la domanda alla FDA nel primo trimestre 2027 (Eli Lilly, 2026).

Sono previsioni aziendali sul percorso statunitense, non date di disponibilità italiana. Autorizzazione europea, commercializzazione e possibile rimborsabilità sono passaggi distinti, e oggi non è possibile indicare una data certa. Per le opzioni già utilizzabili si può consultare l’articolo «I farmaci per dimagrire in Italia e all’estero».

La vendita online è illegale in Italia per i farmaci con obbligo di prescrizione, e a maggior ragione per farmaci non autorizzati. Prodotti venduti con i nomi di retatrutide o CagriSema, anche con etichette come «solo per ricerca», non garantiscono identità, dose né qualità del contenuto; la FDA ha segnalato esplicitamente i rischi dei prodotti non approvati di questo tipo (Food and Drug Administration, 2026). Approfondimento: «I farmaci per dimagrire si possono acquistare online?».

Conclusioni

La retatrutide ha prodotto perdite di peso medie fra le più elevate osservate negli studi di fase 3. CagriSema ha mostrato un’efficacia importante, con risultati diversi secondo le dosi e le popolazioni studiate. Questi progressi ampliano le prospettive di cura e rendono più concreta la possibilità che, per alcune persone, una dose inferiore alla massima sia sufficiente a raggiungere l’obiettivo.

Il passaggio decisivo sarà capire come utilizzare queste terapie nel tempo: raggiungere un risultato utile, mantenerlo e adattare la dose quando la risposta o la tollerabilità cambiano. Restano da definire le strategie di dosaggio e gli effetti cardiovascolari a lungo termine, studiati in TRIUMPH-Outcomes per retatrutide e REDEFINE 3 per CagriSema. La scelta futura dovrà basarsi sulle caratteristiche e sugli obiettivi della singola persona.

In sintesi: retatrutide e CagriSema potrebbero ampliare le possibilità di trattamento dell’obesità. La loro efficacia rende centrale la ricerca della dose efficace individuale, capace di sostenere nel tempo l’obiettivo clinico con una tollerabilità accettabile. Entrambi sono ancora in sperimentazione e non sono disponibili in Italia.

Domande frequenti

Retatrutide e CagriSema si possono già acquistare online?

No. Sono farmaci sperimentali, non autorizzati né dalla FDA né dall’EMA né dall’AIFA per l’obesità, e la vendita online di farmaci con obbligo di prescrizione è illegale in Italia. I prodotti offerti con questi nomi non garantiscono identità, dose né qualità e rappresentano un rischio sanitario concreto.

Se sto già assumendo tirzepatide (Mounjaro), conviene aspettare retatrutide?

Se la terapia attuale funziona ed è ben tollerata, l’attesa di un farmaco sperimentale non è un motivo per interromperla, anche perché la disponibilità di retatrutide in Italia non è oggi prevedibile. Un eventuale cambiamento andrà valutato con il medico quando il farmaco sarà effettivamente disponibile.

CagriSema è un farmaco «fallito»?

No. CagriSema ha mancato l’obiettivo di non-inferiorità rispetto a tirzepatide 15 mg in un singolo studio, ma produce perdite di peso fra le più alte documentate per una terapia farmacologica. I dati di settembre 2026 sulle dosi più basse, ancora preliminari, mostrano che il confronto con tirzepatide cambia secondo la dose e la popolazione studiata.

Retatrutide ha effetti collaterali particolari?

I disturbi gastrointestinali sono simili a quelli degli altri farmaci della classe, più frequenti alle dosi alte. Sono emersi anche disestesia (12,5% con 12 mg in TRIUMPH-1), ipotensione, soprattutto in chi assume antipertensivi, e un aumento della frequenza cardiaca che raggiunge il picco nei primi mesi e poi si attenua.

Bisogna sempre arrivare alla dose massima?

Non necessariamente. La dose dipende dalla risposta, dalla tollerabilità e dall’obiettivo clinico concordato. La quantità di peso da perdere, da sola, non stabilisce quale dose serva. Per retatrutide e CagriSema, ancora sperimentali, le modalità d’impiego nella pratica dovranno essere definite sulla base degli studi e delle future autorizzazioni.

Una volta raggiunto il peso desiderato, si può ridurre la dose?

È una possibilità da valutare con il medico, verificando che il risultato si mantenga. Nello studio con tirzepatide, il passaggio da 10–15 mg a 5 mg ha comportato un recupero medio parziale, con risposte individuali variabili. Questo non permette di prevedere l’esito di ogni riduzione, né di applicare lo stesso risultato a retatrutide o CagriSema.

Il 30% di perdita di peso è un risultato garantito?

No. Una media non descrive il risultato di ogni persona, e il 30% a due anni di TRIUMPH-1 riguarda un sottogruppo selezionato: partecipanti con BMI iniziale pari o superiore a 35 che avevano tollerato il farmaco senza ridurre la dose.

Quando sapremo quale farmaco è più efficace?

Per stabilire quale faccia perdere più peso occorrono confronti diretti nelle stesse condizioni: un confronto fra retatrutide e CagriSema non è attualmente disponibile. Gli studi sugli eventi cardiovascolari risponderanno a una domanda distinta, cioè quanto ciascuna terapia possa proteggere la salute del cuore. Per il singolo paziente contano anche tollerabilità, complicanze e mantenimento del risultato.

Glossario dei termini principali

Bibliografia

Bellido V, et al. (2026)

Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Pubblicato online il 29 settembre 2026.
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Davies MJ, et al. (2025)

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Eli Lilly and Company (2025)

Lilly’s triple agonist, retatrutide, delivered weight loss of up to an average of 71.2 lbs along with substantial relief from osteoarthritis pain in first successful Phase 3 trial. Comunicato aziendale, 11 dicembre 2025. TRIUMPH-4.
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-triple-agonist-retatrutide-delivered-weight-loss-average

Eli Lilly and Company (2026)

Lilly’s triple agonist, retatrutide, successful in two additional Phase 3 obesity trials, delivering significant improvements in weight and A1C. Comunicato aziendale, 23 luglio 2026. TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3.
https://www.prnewswire.com/news-releases/lillys-triple-agonist-retatrutide-successful-in-two-additional-phase-3-obesity-trials-delivering-significant-improvements-in-weight-and-a1c-302832674.html

European Medicines Agency (2026)

Wegovy: EPAR — Product information. Informazioni sul prodotto, consultate il 4 ottobre 2026.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/wegovy-epar-product-information_en.pdf

Food and Drug Administration (2026)

FDA’s Concerns with Unapproved GLP-1 Drugs Used for Weight Loss. Informazioni dell’autorità regolatoria, consultate il 3 ottobre 2026.
https://www.fda.gov/drugs/drug-alerts-and-statements/fdas-concerns-unapproved-glp-1-drugs-used-weight-loss

Garvey WT, et al. (2025)

Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 393:635-647. Studio REDEFINE 1.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2502081

Giblin K, et al. (2026)

Retatrutide for the treatment of obesity, obstructive sleep apnea and knee osteoarthritis: Rationale and design of the TRIUMPH registrational clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 28(1):83-93.
https://doi.org/10.1111/dom.70209

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Tirzepatide for maintenance of bodyweight reduction in people with obesity in the USA (SURMOUNT-MAINTAIN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 407:2305-2318.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(26)00656-2

Jastreboff AM, et al. (2023)

Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 389(6):514-526.
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Jastreboff AM, et al. (2026)

Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. Pubblicato online il 29 settembre 2026, con Appendice supplementare. Studio TRIUMPH-1.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2604169

Novo Nordisk (2026a)

CagriSema demonstrated 23% weight loss in an open-label head-to-head REDEFINE 4 trial in people with obesity, the primary endpoint was not achieved. Comunicato aziendale, 23 febbraio 2026.
https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916501

Novo Nordisk (2026b)

Novo’s CagriSema delivers superior weight loss versus tirzepatide in REIMAGINE 5 trial. Comunicato aziendale, 21 settembre 2026. Risultati top-line di REIMAGINE 5 e REDEFINE 9.
https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916774

Novo Nordisk (2026c)

Novo’s investigational obesity and diabetes drug CagriSema reduces ‘food noise’ and shows benefits in organ and bone health – EASD 2026. Comunicato aziendale, 30 settembre 2026; aggiornamento del programma clinico e dello stato regolatorio.
https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=917138

Wharton S, et al. (2025)

Once-weekly semaglutide 7·2 mg in adults with obesity (STEP UP): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Diabetes & Endocrinology. 13(11):949-963.
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L'articolo Retatrutide e CagriSema: i nuovi farmaci anti-obesità che cambieranno la terapia proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Introduzione

Il 18 maggio 2026 l’Agenzia Italiana del Farmaco ha pubblicato una guida dedicata ai nuovi farmaci per dimagrire e per il diabete, con un messaggio netto: questi medicinali non sono una scorciatoia per perdere peso (AIFA, 2026). È l’occasione per aggiornare una domanda che i pazienti pongono di continuo: quali farmaci per dimagrire sono davvero registrati e disponibili in Italia, e che cosa cambia rispetto all’estero?

La risposta è cambiata molto negli ultimi anni. Una pagina scritta cinque o sei anni fa, che elencasse tre soli farmaci anti-obesità, oggi sarebbe regolatoriamente superata. Con il termine obesità si intende una malattia cronica caratterizzata da un eccesso di massa grassa tale da compromettere la salute, definita di norma da un BMI (indice di massa corporea) pari o superiore a 30 kg/m².

Ma qual è esattamente il quadro regolatorio attuale, e perché «disponibile» non vuol dire «rimborsato»?

In Italia un farmaco per dimagrire può essere autorizzato e regolarmente disponibile in farmacia e, allo stesso tempo, non essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale: sono due piani diversi, e confonderli è l’errore più frequente.

Quali farmaci per dimagrire sono registrati in Italia nel 2026

Nel corso degli anni molte molecole sono state studiate per il controllo del peso. Alcune hanno ottenuto un’indicazione registrata per l’obesità; altre vengono usate al di fuori delle indicazioni autorizzate, cioè off-label. Limitandosi ai farmaci con indicazione registrata per la gestione del peso corporeo, il panorama attuale è più ampio di quello di pochi anni fa.

Orlistat, liraglutide e naltrexone/bupropione

Orlistat agisce non sull’appetito ma riducendo l’assorbimento intestinale dei grassi alimentari. È disponibile al dosaggio di 60 mg senza ricetta (OTC) e al dosaggio di 120 mg con ricetta medica ripetibile (ISS). È il farmaco anti-obesità più datato fra quelli registrati: ne abbiamo parlato in «Orlistat: il “blocca” grassi alimentari».

Liraglutide 3,0 mg (Saxenda) è un agonista recettoriale del GLP-1 (GLP-1 AR), cioè un farmaco che imita un ormone intestinale e riduce il senso di fame. È in classe C, a carico del paziente. Nella pratica clinica attuale, con l’arrivo di molecole a maggiore efficacia, liraglutide tende a essere una scelta di seconda o terza linea: è una valutazione clinica, non una norma. L’abbiamo trattata in «Liraglutide: la puntura che toglie la fame».

L’associazione naltrexone/bupropione (Mysimba) agisce a livello centrale sulla fame e sul circuito della gratificazione legata al cibo. È classificata in classe C(nn) e prescrivibile con ricetta non ripetibile limitativa (RNRL). Ne abbiamo scritto in «Naltrexone/bupropione: nuovo, “vecchio”, farmaco».

Semaglutide e tirzepatide: cosa è cambiato

Semaglutide 2,4 mg (Wegovy) è un GLP-1 AR con indicazione registrata per l’obesità e il sovrappeso associato a comorbilità. In Italia è in classe C(nn), con ricetta ripetibile, e il costo è interamente a carico del paziente (AIFA, 2026).

Tirzepatide (Mounjaro) è un doppio agonista dei recettori GIP e GLP-1. Per l’indicazione obesità è anch’essa disponibile in Italia in classe C, a carico del paziente. La stessa molecola, con lo stesso nome commerciale Mounjaro, è invece rimborsata quando è prescritta per il diabete di tipo 2 (AIFA, 2026). Su questa molecola si discute di una possibile evoluzione della rimborsabilità: ad oggi non esiste alcuna decisione formale, e questa pagina non la presenta come acquisita.

Disponibile non vuol dire rimborsato: la classe C e la Nota 100

Il punto che genera più confusione nei pazienti è la differenza fra essere disponibile ed essere rimborsato. La classe C è la categoria dei farmaci a totale carico del cittadino: il medicinale è autorizzato e si acquista regolarmente in farmacia, ma il Servizio Sanitario Nazionale non ne copre il costo. La dicitura C(nn) indica un farmaco «non ancora negoziato» ai fini della rimborsabilità: resta comunque a carico del paziente.

Per il diabete di tipo 2 lo scenario è diverso. Diverse molecole della stessa famiglia — fra cui semaglutide e tirzepatide, con nomi commerciali differenti — sono rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale in classe A secondo la Nota AIFA 100, il documento che disciplina la prescrivibilità a carico del SSN dei farmaci per il diabete (AIFA, 2026). La stessa molecola, quindi, può essere rimborsata per il diabete e non rimborsata per l’obesità. Non è un’incoerenza burocratica: dipende dall’indicazione per cui è autorizzata e negoziata.

Questa asimmetria spiega perché i farmaci per il controllo del peso comportino una spesa continuativa a carico di chi li usa, mentre gli stessi principi attivi, nel diabete, possono essere a carico del Servizio sanitario.

Farmaci per dimagrire all’estero: cosa cambia davvero

All’estero, per i farmaci più recenti, le molecole sono in larga parte le stesse: cambiano i nomi commerciali, i prezzi e i regimi di rimborso, decisi Paese per Paese. Un esempio utile riguarda la tirzepatide: negli Stati Uniti, per la gestione del peso, è commercializzata con il nome Zepbound, che è semplicemente l’equivalente statunitense di quello che in Italia, per qualsiasi indicazione, si chiama Mounjaro.

La differenza più rilevante rispetto all’Italia, però, non riguarda questi farmaci ma una famiglia più antica: i derivati anfetaminici usati come anoressizzanti, e in particolare la fentermina e l’associazione fentermina/topiramato.

Fentermina e fentermina/topiramato: il caso più diverso fra Stati Uniti ed Europa

La fentermina è un anoressizzante di tipo anfetaminico, in uso negli Stati Uniti da decenni per il trattamento a breve termine dell’obesità. L’associazione con il topiramato (negli USA: Qsymia) è approvata a livello federale statunitense dal 2012 per la gestione cronica del peso.

In Europa il percorso è stato opposto. L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha respinto due volte, nel 2012 e nel 2013, la domanda di autorizzazione centralizzata dell’associazione fentermina/topiramato (in Europa proposta come Qsiva), per timori sulla sicurezza cardiovascolare a lungo termine legata alla fentermina e sugli effetti psichiatrici e cognitivi legati al topiramato (EMA, 2013).

La situazione, però, non è semplicemente «Stati Uniti sì, Europa no». Il rifiuto riguardava l’autorizzazione centralizzata valida per tutta l’Unione: alcuni Paesi hanno successivamente autorizzato il farmaco per via nazionale. Secondo il produttore, l’associazione fentermina/topiramato (marchio Qsiva) risulta oggi commercializzata in Svezia, Danimarca, Finlandia, Islanda e Polonia (Vivus, 2026). La sola fentermina, invece, è stata in larga parte ritirata in Europa (dal Regno Unito già nel 2000); in qualche Stato membro la fentermina resinato rimarrebbe disponibile su autorizzazione nazionale, ma è un’informazione da verificare caso per caso e non un dato stabile.

In Italia la situazione è ancora più netta. Né la fentermina né l’associazione fentermina/topiramato sono disponibili, e non per una semplice mancata registrazione: la fentermina è classificata come sostanza stupefacente in Tabella I del Testo unico sugli stupefacenti (DPR 309/90), la tabella che raccoglie le sostanze con maggiore potenziale d’abuso. Vi è stata trasferita dal Decreto Ministeriale del 2 agosto 2011 (in precedenza era in Tabella II B). Dalla stessa data ne sono vietati in Italia la fabbricazione, l’importazione e il commercio, compresa espressamente la vendita via Internet (DM 2 agosto 2011). Lo stesso provvedimento ha riguardato anche altri anoressizzanti anfetaminici, come amfepramone e fendimetrazina.

La conseguenza pratica è univoca: ordinare fentermina online — anche da un Paese dove l’associazione fentermina/topiramato è regolarmente in commercio — non è un canale alternativo, è un atto vietato. Espone in concreto a due rischi distinti: ricevere un prodotto contraffatto nell’ambito di una truffa, e incorrere nelle conseguenze legali previste per l’importazione di una sostanza in Tabella I. Va inoltre ricordato che, sul topiramato e sull’associazione con fentermina, l’EMA ha introdotto nel 2023 restrizioni specifiche per prevenire l’esposizione in gravidanza, per il rischio di malformazioni fetali (EMA, 2023).

Cosa significa per il paziente

Che un farmaco sia disponibile in un altro Paese non lo rende una scelta più sicura né procurabile per vie informali. L’importazione per uso personale di medicinali da prescrizione è soggetta a regole precise, e prescrizione e monitoraggio del medico restano necessari indipendentemente dal Paese in cui il farmaco è prodotto o acquistato. Nel caso degli anoressizzanti anfetaminici questo vale a maggior ragione: sono proprio i farmaci su cui le autorità europee hanno espresso le riserve di sicurezza più nette.

Perché ogni sito che vende online farmaci per dimagrire commette una frode

I farmaci per l’obesità diversi dall’orlistat 60 mg sono tutti soggetti a prescrizione medica. La guida AIFA del 2026 è esplicita su questo punto: trattandosi di medicinali soggetti a prescrizione, non possono essere acquistati online (AIFA, 2026). Ne consegue una regola senza ambiguità: qualunque sito offra in vendita online semaglutide, tirzepatide, liraglutide o naltrexone/bupropione per dimagrire sta operando illegalmente. Non è un canale «alternativo» più economico: è una frode, con un rischio concreto di prodotti contraffatti, non sicuri o inefficaci.

L’unica eccezione parziale è l’orlistat nella formulazione da 60 mg, che essendo un farmaco da banco può essere acquistato in farmacia, anche tramite le farmacie online autorizzate. Tutto il resto, per la perdita di peso, passa necessariamente da una prescrizione e da una farmacia.

I farmaci usati off-label

Accanto ai farmaci con indicazione registrata per l’obesità, alcune molecole vengono impiegate off-label, cioè al di fuori delle indicazioni autorizzate. L’uso off-label è una pratica clinica legittima quando è una decisione medica motivata, documentata e condivisa con il paziente. È invece pericoloso quando diventa un «fai da te»: l’uso di questi farmaci senza controllo medico, a scopo soltanto estetico, espone a rischi per la salute e può sottrarre medicinali ai pazienti che ne hanno indicazione (AIFA, 2026).

Conclusioni

Il quadro dei farmaci per dimagrire in Italia nel 2026 è più ricco di quello descritto fino a pochi anni fa. Alle tre molecole storiche — orlistat, liraglutide, naltrexone/bupropione — si sono aggiunti semaglutide e tirzepatide con indicazione obesità. Il vero spartiacque, per il paziente, non è la disponibilità ma il rimborso: per l’obesità questi farmaci sono in classe C, a carico di chi li usa.

Il secondo punto fermo riguarda i canali. Questi farmaci si ottengono con una prescrizione e si acquistano in farmacia. Nessun canale online li vende legalmente, con la sola eccezione dell’orlistat da banco.

In sintesi: in Italia i farmaci anti-obesità disponibili sono oggi cinque, ma per l’indicazione obesità nessuno è rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale ed è sempre necessaria la prescrizione del medico; chi li offre online sta commettendo una frode.

Domande frequenti

Posso comprare questi farmaci per dimagrire su internet?

No. Tutti i farmaci per l’obesità soggetti a prescrizione non possono essere venduti online (AIFA, 2026). Un sito che li offre opera illegalmente, con rischio di prodotti contraffatti. L’unica eccezione è l’orlistat 60 mg, da banco.

Me li passa il Servizio Sanitario Nazionale?

Per l’obesità no: sono in classe C, a totale carico del paziente. Alcune di queste molecole sono invece rimborsate, ma solo quando prescritte per il diabete di tipo 2, secondo la Nota AIFA 100.

Che differenza c’è tra il farmaco per il diabete e quello per l’obesità se la molecola è la stessa?

La molecola può essere identica, ma l’indicazione autorizzata, il nome commerciale e il regime di rimborso cambiano. Lo stesso principio attivo può essere rimborsato nel diabete e non rimborsato nell’obesità.

All’estero costano meno: posso procurarmeli lì?

Prezzi e rimborsi variano da Paese a Paese, ma questo non rende lecito aggirare i canali regolari. L’importazione per uso personale di farmaci da prescrizione è regolata, e prescrizione e monitoraggio medico restano comunque necessari.

Ho letto di Qsymia (fentermina/topiramato): perché in Italia non c’è?

L’associazione fentermina/topiramato è approvata negli Stati Uniti, ma l’autorizzazione europea centralizzata è stata respinta due volte dall’EMA per timori di sicurezza cardiovascolare e psichiatrica. In Italia, inoltre, la fentermina è classificata come sostanza stupefacente in Tabella I del DPR 309/90: importarla è vietato, anche acquistandola online da Paesi dove l’associazione è in commercio. Non è quindi una via percorribile, e l’acquisto su internet espone a truffe e a conseguenze legali.

Servono anche senza dieta?

No. Questi farmaci sono uno strumento all’interno di un percorso clinico che comprende alimentazione, attività fisica e monitoraggio. Non sostituiscono questi elementi né vanno intesi come una soluzione isolata (AIFA, 2026).

Quanti farmaci per l’obesità sono disponibili oggi in Italia?

Con indicazione registrata per il peso corporeo sono cinque: orlistat, liraglutide, naltrexone/bupropione, semaglutide e tirzepatide. Non tre, come riportano ancora diverse fonti non aggiornate.

Glossario dei termini principali

Bibliografia

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) (2026)

Nuovi farmaci per il diabete e l’obesità: cosa sapere per un uso consapevole.
https://www.aifa.gov.it/

Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

Nota 100 — prescrivibilità degli antidiabetici a carico del SSN.
https://www.aifa.gov.it/nota-100

Decreto del Ministero della Salute, 2 agosto 2011

Trasferimento di fentermina, amfepramone, fendimetrazina e mazindolo dalla Tabella II B alla Tabella I del DPR 309/90; divieto di fabbricazione, importazione e commercio, vendita via Internet inclusa.

Farmacie Comunali Riunite (FCR Informa)

Prescrizione di anoressizzanti — quadro normativo dei principi attivi ad azione anoressizzante centrale.
https://fcrinforma.fcr.re.it/

European Medicines Agency (EMA) (2013)

Qsiva (phentermine/topiramate): refusal of the marketing authorisation — questions and answers.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/qsiva

European Medicines Agency (EMA) (2023)

Topiramate / phentermine — direct healthcare professional communication: new restrictions to prevent exposure during pregnancy.
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/topiramate-phentermine

European Medicines Agency (EMA) (2025)

EMA concludes review of weight management medicine Mysimba (naltrexone/bupropion).
https://www.ema.europa.eu/

European Medicines Agency (EMA) — PRAC (2025)

Update about Ozempic, Rybelsus and Wegovy (semaglutide) and NAION.
https://www.ema.europa.eu/

Istituto Superiore di Sanità (ISS)

Farmaci per il trattamento dell’obesità autorizzati al commercio in Italia.
https://www.iss.it/

VIVUS LLC (2026)

VIVUS Products — Europe (QSIVA®, phentermine/topiramate: Paesi di commercializzazione).
https://www.vivus.com/our-products-and-pipeline/europe/

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Introduzione

Le chiamate al centro di farmacologia dell’allattamento della Texas Tech University che riguardavano il semaglutide sono aumentate di oltre il 500% tra il 2021 e il 2024 (Diab et al., 2024). È il segnale di una domanda reale: molte donne che allattano e devono gestire il peso si chiedono se possano usare questi farmaci. Spesso i loro medici si trovano senza una risposta basata su dati.

Fino a poco fa la risposta era semplice e prudente: le schede tecniche ne raccomandavano la sospensione. Nel 2026 una di queste schede è cambiata. Il punto su semaglutide e tirzepatide allattamento non si gioca più solo sui dati di laboratorio, ma anche su ciò che è scritto nei testi regolatori europei. Ma cosa dicono realmente questi documenti?

Cos’è la dose relativa per il lattante

Per valutare se un farmaco assunto dalla madre sia un problema per il bambino allattato, la farmacologia dell’allattamento usa un parametro chiamato RID (dose relativa per il lattante). È la quantità di farmaco che il bambino riceve attraverso il latte, espressa come percentuale della dose materna rapportata al peso. Per convenzione, un RID inferiore al 10% è considerato generalmente compatibile con l’allattamento per la maggior parte dei farmaci.

Il RID racconta però solo una parte della storia. Misura il trasferimento diretto del farmaco. Non dice nulla sugli effetti indiretti che un farmaco dimagrante può avere sulla produzione e sulla composizione del latte. Su questo punto si torna più avanti.

Per la prima volta la differenza tra le due molecole non è solo nei dati di laboratorio: è scritta nei testi regolatori europei.

La svolta regolatoria: cosa dice ora l’EMA sul tirzepatide

Il documento che ha cambiato il quadro è il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) europeo del tirzepatide, commercializzato in Italia come Mounjaro, nella versione aggiornata nel 2026 (EMA, 2026).

Nella sezione su gravidanza e allattamento l’RCP riporta un dato preciso: dopo una dose singola da 5 mg, la concentrazione di tirzepatide nel latte materno è risultata da non rilevabile a molto bassa rispetto alle concentrazioni plasmatiche. Aggiunge un ragionamento farmacologico. Essendo il tirzepatide una sequenza di amminoacidi, l’eventuale piccola quota presente nel latte è attesa essere degradata e non assorbita per via orale in forma integra dal lattante. La conclusione del testo regolatorio è esplicita: nel complesso il tirzepatide può essere preso in considerazione durante l’allattamento (EMA, 2026).

È un cambiamento sostanziale. Non si tratta di un nuovo studio, ma della modifica del testo regolatorio autorizzato: la scheda non raccomanda più la sospensione del farmaco durante l’allattamento.

Semaglutide e tirzepatide in allattamento: perché l’EMA li tratta in modo diverso

Il punto più importante della versione 2026 non è solo cosa dice l’RCP del tirzepatide, ma il contrasto con quello del semaglutide. Sul tema semaglutide e tirzepatide allattamento i due testi regolatori europei oggi divergono apertamente.

Semaglutide: l’RCP europeo resta restrittivo

L’RCP europeo del semaglutide (Wegovy, Ozempic) non è stato modificato in senso permissivo. Riporta che nei ratti in allattamento il semaglutide è escreto nel latte e che un rischio per il bambino allattato non può essere escluso. Ne conclude che il semaglutide non deve essere usato durante l’allattamento (EMA, RCP Wegovy). Il foglietto illustrativo lo traduce in linguaggio diretto: il farmaco non va usato in allattamento perché non è noto se passi nel latte.

I dati clinici dietro l’asimmetria

L’asimmetria regolatoria non nasce dal nulla. Lo studio più informativo sul semaglutide è quello di Diab e colleghi, pubblicato su Nutrients nel 2024 (Diab et al., 2024). Otto madri che allattavano, in trattamento con semaglutide sottocutaneo a dosi settimanali tra 0,25 e 1 mg, hanno donato campioni di latte a 0, 12 e 24 ore dalla somministrazione. In nessun campione il semaglutide è risultato rilevabile, con un limite di rilevazione di 1,7 mcg/L. Anche nello scenario peggiore calcolato dagli autori, la dose relativa per il lattante risultava in media dell’1,12%, con un massimo aggiustato dell’1,26%: molto al di sotto della soglia del 10%. I lattanti, di età tra 7 e 23 mesi, mostravano crescita e sviluppo regolari.

I dati clinici sul semaglutide iniettabile, quindi, sono per certi versi rassicuranti quanto quelli sul tirzepatide. La divergenza regolatoria riflette scelte di valutazione differenti delle due aziende e delle rispettive procedure, non una superiorità dimostrata di una molecola sull’altra in termini di trasferimento nel latte. È una distinzione che va comunicata con onestà al lettore.

Tirzepatide: i dati su cui si fonda la posizione dell’EMA

Dietro la frase dell’RCP europeo ci sono due fonti convergenti, entrambe da leggere con le loro cautele.

Il dato del produttore

L’azienda produttrice ha condotto uno studio su 11 donne che allattavano, a cui è stata somministrata una singola dose da 5 mg. Il tirzepatide è risultato non rilevabile (limite 4 mcg/L) in 164 campioni su 171; nei 7 campioni rimanenti la quantità cumulativa corrispondeva a meno dello 0,02% della dose materna (FDA, 2025). È lo stesso dato richiamato dall’RCP europeo. Ha un limite metodologico esplicito: una dose singola raggiunge solo circa metà delle concentrazioni che si avrebbero con l’uso continuativo, quindi le quantità reali in corso di terapia sono presumibilmente superiori a quelle misurate.

Lo studio osservazionale preliminare

Uno studio dello stesso gruppo che ha studiato il semaglutide ha analizzato il latte di cinque donne in trattamento con tirzepatide sottocutaneo a dosi di 2,5–5 mg a settimana. I campioni sono stati raccolti fino a 168 ore dopo la dose (Thompson et al., 2025). Il tirzepatide non è risultato quantificabile in alcun campione e la dose relativa stimata era inferiore allo 0,05%. È un risultato rassicurante, ma va letto con una qualifica precisa. Si tratta di un preprint, cioè di un lavoro non ancora sottoposto a revisione tra pari, i cui dati potrebbero cambiare nella pubblicazione definitiva.

Sul piano farmacologico vale lo stesso ragionamento del semaglutide, anzi rafforzato. Il tirzepatide è una grande molecola peptidica (peso molecolare di circa 4800 Da), poco propensa a passare nel latte e con scarsa probabilità di essere assorbita dall’intestino del lattante, dove viene in buona parte degradata (LactMed, 2026). Il database istituzionale LactMed, nella revisione del 15 agosto 2026, conclude che la tirzepatide risulta generalmente non rilevabile nel latte a dosi sottocutanee fino a 5 mg. Se la madre ne ha necessità, questo non costituisce di per sé una ragione per interrompere l’allattamento. Resta raccomandata cautela con neonati o prematuri (LactMed, 2026).

Le formulazioni orali: il caso del SNAC

Le formulazioni orali di semaglutide — Rybelsus e Wegovy in compresse — contengono salcaprozato sodico (SNAC), una sostanza che favorisce l’assorbimento della semaglutide attraverso la parete dello stomaco.

Nel RCP europeo di Wegovy in compresse, pubblicato il 26 agosto 2026, la semaglutide non risultava misurabile nel latte delle donne studiate. Nel latte era però presente il salcaprozato sodico e alcuni suoi metaboliti sono stati rilevati a basse concentrazioni.

Poiché non si può escludere un rischio per il lattante, il RCP stabilisce che Wegovy in compresse non deve essere usato durante l’allattamento.

Wegovy in compresse risulta autorizzato nell’Unione europea e non va più descritto come un prodotto atteso «tra pochi mesi». La sua effettiva disponibilità commerciale in Italia deve essere indicata separatamente.

Oltre il passaggio nel latte: nutrizione materna e composizione del latte

Concentrarsi solo sul trasferimento diretto del farmaco rischia di far perdere di vista il punto clinicamente più rilevante. Semaglutide e tirzepatide agiscono riducendo l’introito calorico, e in allattamento questo solleva una questione di nutrizione. È significativo che lo stesso RCP europeo del tirzepatide, pur aprendo all’uso, lasci esplicitamente aperto proprio questo interrogativo (EMA, 2026).

Una donna che allatta ha un fabbisogno calorico e nutrizionale aumentato. Un farmaco che riduce marcatamente l’appetito, soprattutto se associato a un calo di peso rapido, può teoricamente incidere sull’apporto di nutrienti della madre e, di conseguenza, sulla produzione e sulla composizione del latte. I dati disponibili rassicurano sul trasferimento del farmaco, non sugli effetti indiretti del dimagrimento.

Questo cambia il modo di impostare la decisione clinica. La domanda non è solo “il farmaco arriva al bambino?”. È anche “questa madre, con questo farmaco, riesce a mantenere un’alimentazione adeguata per sé e per la produzione di latte?”. La risposta dipende dal singolo caso e va monitorata nel tempo, sulla crescita del lattante e sullo stato nutrizionale della madre.

Cosa significa nella pratica clinica

Da quanto sopra discendono alcuni punti fermi, ed è qui che la differenza tra le due molecole diventa operativa.

Per il tirzepatide il quadro regolatorio europeo non impone più la sospensione in allattamento e ne contempla esplicitamente l’uso. Questo non equivale a un’indicazione né a un via libera automatico. L’impiego per la sola gestione del peso resta una scelta clinica da motivare, condividere e documentare, tenendo conto dell’età del lattante e della possibilità di un monitoraggio adeguato. Per il semaglutide, invece, l’RCP europeo continua a raccomandarne la mancata assunzione durante l’allattamento. Usarlo in questa fase resta una scelta fuori indicazione, da soppesare con particolare prudenza. Per chi volesse approfondire il quadro generale dei criteri con cui si decide una «terapia farmacologica dell’obesità» vale lo stesso principio: la decisione è sempre individuale.

Il punto trasversale, valido per entrambe le molecole, è che una donna che allatta non dovrebbe mai iniziare, sospendere o modificare in autonomia una terapia con questi farmaci sulla base di informazioni reperite online.

Conclusioni

Le evidenze degli ultimi due anni hanno spostato il quadro da “nessun dato” a “dati preliminari rassicuranti sul trasferimento”. Nel 2026 questo spostamento ha raggiunto i testi regolatori, ma in modo asimmetrico: l’RCP europeo del tirzepatide ne contempla ora l’uso in allattamento, mentre quello del semaglutide continua a sconsigliarlo. È una differenza che riflette scelte di valutazione regolatoria, non una superiorità clinica dimostrata di una molecola sull’altra.

Resta aperta, e lo dice anche l’EMA, la questione degli effetti indiretti del dimagrimento sulla nutrizione materna e sul latte: nessuno degli studi disponibili l’ha ancora affrontata, ed è oggi l’area di maggiore incertezza.

In sintesi: sul tema semaglutide e tirzepatide allattamento i testi regolatori europei oggi divergono — il tirzepatide può essere preso in considerazione durante l’allattamento, il semaglutide no — ma in entrambi i casi la decisione va presa con il medico caso per caso, valutando non solo il farmaco ma anche l’impatto del calo di peso sull’alimentazione della madre.

Domande frequenti

È cambiato qualcosa per il Mounjaro (tirzepatide) in allattamento?

Sì. L’RCP europeo aggiornato nel 2026 non ne raccomanda più la sospensione e afferma che il tirzepatide può essere preso in considerazione durante l’allattamento. Non è un’indicazione né un via libera automatico: la decisione resta clinica e individuale, da prendere con il medico.

Posso continuare ad allattare se prendo Ozempic o Wegovy (semaglutide)?

L’RCP europeo del semaglutide continua a indicare che non deve essere usato durante l’allattamento. I dati sul trasferimento nel latte del semaglutide iniettabile sono rassicuranti, ma il testo regolatorio non è stato modificato: l’uso in allattamento resta una scelta fuori indicazione, da discutere con il medico.

Perché l’EMA tratta tirzepatide e semaglutide in modo diverso?

I dati clinici sul trasferimento nel latte sono rassicuranti per entrambi. La differenza è regolatoria: la scheda del tirzepatide è stata aggiornata in senso permissivo, quella del semaglutide no. Non è una prova che una molecola sia più sicura dell’altra in allattamento.

Le compresse di Wegovy PILL o Rybelsus sono equivalenti alla semaglutide iniettabile durante l’allattamento?

No. I dati clinici rassicuranti sul trasferimento nel latte riguardano la semaglutide iniettabile. Le compresse contengono anche salcaprozato sodico (SNAC), che è stato rilevato nel latte materno insieme ad alcuni suoi metaboliti. Il RCP europeo stabilisce che Wegovy in compresse non deve essere usato durante l’allattamento. Anche per la formulazione iniettabile il RCP europeo continua comunque a raccomandare la mancata assunzione durante l’allattamento.

Questi farmaci possono far diminuire il latte?

Non esistono studi che lo dimostrino. È però una possibilità teorica concreta, che lo stesso RCP europeo del tirzepatide lascia esplicitamente aperta: riducendo l’appetito e favorendo un calo di peso rapido, questi farmaci possono incidere sull’alimentazione della madre e quindi sulla produzione di latte. È l’aspetto che richiede più attenzione e monitoraggio.

Se ho preso il farmaco senza sapere di allattare devo preoccuparmi?

I dati disponibili sono rassicuranti sul trasferimento del farmaco nel latte, per entrambe le molecole. È comunque opportuno informare il medico, che valuterà la situazione specifica e l’eventuale monitoraggio della crescita del bambino.

Glossario dei termini principali

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L'articolo Sicurezza di Semaglutide e Tirzepatide nell’Allattamento: Evidenze e Raccomandazioni proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Introduzione

La frase si ripete nello studio di ogni medico che si occupi di peso: “Dottore, ho fatto mille diete. Le perdo tutte. E le riprendo, sempre tutte, e di più.” Per generazioni questa esperienza è stata letta come un fallimento personale — di volontà, di disciplina, di carattere. Per generazioni i pazienti l’hanno raccontata con vergogna. E i medici hanno risposto con consigli su come mangiare meglio o muoversi di più.

Oggi, i dati degli studi scientifici hanno smontato questa lettura. Quello che il corpo fa dopo un calo ponderale non è una colpa del paziente: è una risposta biologica conservata dall’evoluzione, finalizzata a recuperare il peso perduto. Il problema è che oggi viviamo nell’abbondanza. E quella risposta — pensata per salvarci la vita durante le carestie — ci impedisce di mantenere il peso che abbiamo faticosamente raggiunto.

Ma se i cambiamenti degli stili di vita da soli, nella stragrande maggioranza dei casi, non riescono a contrastare l’interesse del corpo a recuperare il peso, allora cosa fanno i farmaci anti-obesità di nuova generazione, che la dieta non riesce a fare?

I farmaci per dimagrire non sostituiscono la dieta: la rendono sostenibile e, in più, agiscono direttamente sul benessere dell’organismo. Cosa che la dieta, da sola, non può fare.

L’obesità è una malattia cronica recidivante, non un fallimento di volontà

Cosa dicono le linee guida internazionali

Nel gennaio 2026 l’American Diabetes Association ha aggiornato i propri Standards of Care con una formulazione che merita di essere letta per intero: l’obesità è una malattia cronica recidivante, simile all’ipertensione, e tipicamente richiede la continuazione della terapia farmacologica anche dopo che gli obiettivi di peso sono stati raggiunti (American Diabetes Association, 2026).

Pochi mesi prima, nel novembre 2025, l’Organizzazione Mondiale della Sanità aveva pubblicato la prima linea guida globale sull’uso degli agonisti recettoriali del GLP-1 nell’obesità adulta. Il documento riconosce formalmente la patologia come chronic, relapsing disease requiring lifelong care (WHO, 2025).

Sulla stessa linea si muovono le altre principali società scientifiche internazionali. La Lancet Commission on Clinical Obesity, pubblicata nel gennaio 2025 e sottoscritta da oltre 75 organizzazioni mediche internazionali, ha proposto un nuovo paradigma diagnostico: definisce l’obesità clinica come malattia sistemica cronica direttamente causata dall’eccesso di adiposità (Rubino et al., 2025). L’American Association of Clinical Endocrinology, nel settembre 2025, ha aggiornato il proprio algoritmo introducendo il concetto di adiposity-based chronic disease, con un approccio centrato sulle complicanze più che sul solo BMI (indice di massa corporea) (Nadolsky et al., 2025). In Italia, sempre nel 2025, è stata approvata la legge nazionale di riconoscimento dell’obesità come malattia cronica.

Perché il paragone con l’ipertensione è corretto

Il paragone con l’ipertensione non è un artificio retorico, è una constatazione clinica. A nessuno verrebbe in mente di consigliare a un paziente con pressione ben controllata da un farmaco di sospenderlo perché “ormai sta bene”: tutti sappiamo che la pressione tornerebbe a salire.

Lo stesso vale per il colesterolo trattato con statine, per il diabete trattato con metformina, per ogni malattia cronica. Anche per l’obesità trattata farmacologicamente, sospendere il farmaco quando il peso è sceso significa, nella stragrande maggioranza dei casi, riprenderlo.

Perché il corpo vuole riprendersi i chili persi

Per capire perché serva un farmaco bisogna prima capire una cosa che la medicina ha messo a fuoco solo negli ultimi decenni: quando una persona perde peso con una dieta, il suo organismo non resta a guardare. Reagisce. E reagisce con un obiettivo preciso — riportare il peso al punto di partenza.

Il motivo è evolutivo. Per quasi tutta la storia della nostra specie, perdere peso ha significato una sola cosa: carestia, scarsità di cibo, pericolo per la sopravvivenza. Il corpo umano si è costruito, in milioni di anni, una serie di difese contro la perdita di peso, perché chi le aveva sopravviveva alle carestie e chi non le aveva no.

Quelle difese sono ancora tutte lì, perfettamente funzionanti. Il problema è che oggi non sanno distinguere una carestia vera da una carestia artificiale — la dieta. Per l’organismo, una restrizione calorica volontaria e una penuria di cibo imposta dall’ambiente sono esattamente la stessa cosa, e la risposta è la stessa.

Un interesse biologico, non un difetto di volontà

Il concetto chiave, quello da cui discende tutto il resto, è questo: dopo un calo ponderale l’organismo ha un vero e proprio interesse a recuperare il peso perduto. Non è un processo passivo, non è semplicemente “il metabolismo che rallenta”. È una spinta attiva, coordinata, finalizzata: il corpo lavora per riprendersi quei chilogrammi, perché dal punto di vista della sopravvivenza il grasso recuperato è una polizza di assicurazione contro la prossima carestia. Riguadagnare peso, per l’organismo, non è un effetto collaterale indesiderato: è l’obiettivo.

Questo cambia completamente il modo di leggere ciò che vivono milioni di persone. Il paziente che perde quindici chili con grande fatica e poi, mese dopo mese, li riprende quasi tutti, non ha fallito per debolezza di carattere. Sta sperimentando, sulla propria pelle, il funzionamento di un programma biologico potentissimo: difendere il peso del corpo, riportandolo dov’era e, spesso, ancora più in alto. Il recupero del peso non è il fallimento di una dieta o di una volontà — è l’espressione di quell’interesse biologico al recupero.

I meccanismi: gli ormoni della fame e della sazietà

Attraverso quali leve concrete l’organismo realizza questo interesse? Qui occorre onestà scientifica: i meccanismi fini sono ancora in corso di definizione, e il loro peso relativo è oggetto di dibattito attivo nella comunità scientifica. Quello che è solido è il principio di fondo descritto sopra; quello che segue sono finestre parziali su un quadro non ancora completo.

La prima finestra riguarda gli ormoni della fame e della sazietà. In uno studio diventato un riferimento classico, Sumithran e colleghi hanno mostrato che a oltre un anno da un calo ponderale i livelli di leptina (l’ormone della sazietà a lungo termine) restano marcatamente ridotti. Allo stesso tempo la grelina (l’ormone della fame) resta elevata, e la fame soggettiva resta più intensa di prima della dieta (Sumithran et al., 2011). Il paziente che è dimagrito continua, mesi dopo, ad avere più fame e meno sazietà: non per suggestione, ma per un assetto ormonale che spinge attivamente verso il recupero.

I meccanismi: dispendio energetico e teoria della compensazione

La seconda finestra riguarda il dispendio energetico. Lo studio di follow-up (l’osservazione prolungata dei partecipanti negli anni successivi) sui protagonisti della trasmissione The Biggest Loser ha documentato, a sei anni dal calo iniziale, un dispendio energetico a riposo più basso del previsto (Fothergill et al., 2016). Va detto con chiarezza, però, che il peso di questo meccanismo nel determinare il recupero è scientificamente dibattuto. La corrente di pensiero oggi prevalente attribuisce al versante della fame e dell’appetito un ruolo dominante rispetto a quello della riduzione del dispendio. È una distinzione con conseguenze pratiche dirette, perché è soprattutto sul versante della fame e dell’appetito che agiscono i farmaci anti-obesità di nuova generazione.

A fare da cornice interpretativa a queste osservazioni è stata proposta la teoria della compensazione (Martins et al., 2020). Secondo questa teoria il corpo, dopo un calo ponderale, non torna semplicemente alle proprie impostazioni di partenza, ma si ricalibra verso un nuovo equilibrio, attivando contemporaneamente meccanismi che difendono il peso (DeBenedictis et al., 2020); l’entità di questa risposta è inoltre proporzionata all’intensità della restrizione (Martins et al., 2022). Resta una cornice esplicativa, non una spiegazione definitiva: il livello dei meccanismi fini è aperto, quello del principio di fondo no. Ho approfondito questo tema nell’articolo “Perché si recuperano i chili persi”.

La conseguenza pratica di tutto questo è una sola, ed è il ponte verso il resto dell’articolo: l’interesse biologico al recupero non si spegne. Non si esaurisce col tempo, non si “educa”, non scompare quando il paziente ha imparato a mangiare meglio. È strutturale. E qualcosa di strutturale, che agisce in modo continuativo, può essere contrastato solo da una strategia altrettanto continuativa — esattamente come accade per l’ipertensione.

Farmaci per dimagrire e mantenimento del peso: la prova clinica

Se la biologia è il problema, la farmacologia è la soluzione che oggi abbiamo per contrastarla. La domanda diventa: quando si introducono i farmaci anti-obesità di nuova generazione, succede davvero che il peso si mantenga sul lungo periodo? La risposta è diventata progressivamente più solida negli ultimi anni, con quattro pezzi di evidenza che si rinforzano a vicenda.

La curva di SELECT a quattro anni

Lo studio SELECT è stato disegnato per valutare gli effetti cardiovascolari di semaglutide 2,4 mg in pazienti con malattia cardiovascolare preesistente, sovrappeso o obesità, e senza diabete. Ne ho parlato in dettaglio in un articolo dedicato. Quello che interessa qui è un’analisi prespecificata pubblicata su Nature Medicine nel 2024, che ha seguito 17.604 pazienti per oltre quattro anni di terapia (Ryan et al., 2024).

Il risultato è importante quanto è semplice: a 208 settimane — quattro anni di terapia continuativa — il calo medio di peso era del 10,2% nel gruppo semaglutide contro l’1,5% del placebo. Non un rimbalzo, non un recupero progressivo: un plateau stabile, mantenuto per anni. È il primo trial al mondo a documentare un mantenimento del peso così prolungato con un agonista del GLP-1, in pazienti reali con malattia cardiovascolare e senza diabete.

Va sottolineato cosa questo dato dice e cosa non dice. Dice che la terapia continuata funziona: il peso non torna su finché il farmaco viene somministrato. Non dice nulla sui benefici cardiovascolari di SELECT, che hanno una loro storia e che — come vedremo più avanti — sono in larga parte indipendenti dal calo ponderale.

SURMOUNT-4: continuare o sospendere

Lo studio SURMOUNT-4 ha guardato la stessa questione da un’altra angolatura. Seicentosettanta adulti con obesità sono stati trattati in aperto con tirzepatide (Mounjaro) alla dose massima tollerata per 36 settimane, raggiungendo un calo medio del 20,9%. A quel punto, una metà ha continuato il farmaco, l’altra metà è passata al placebo.

Cinquantadue settimane dopo, il confronto è impietoso: chi aveva continuato tirzepatide era arrivato a un calo complessivo del 25,3%; chi era passato al placebo aveva recuperato circa il 14% del peso perso (Aronne et al., 2024). Lo stesso esperimento, condotto separatamente con semaglutide nell’estensione dello studio STEP 1, ha dato un risultato analogo: chi sospende il farmaco recupera circa due terzi del peso perso entro un anno (Wilding et al., 2022).

La sospensione e il ritorno alla biologia

L’evidenza più recente è una metanalisi pubblicata su eClinicalMedicine nel dicembre 2025, che ha aggregato i dati di 18 RCT su 3.771 pazienti con almeno 12 settimane di follow-up dopo la sospensione del GLP-1 AR (Tzang et al., 2025). Il recupero medio è stato di 5,63 kg, con intervalli di confidenza stretti e con una persistenza dell’effetto anche su parametri cardiometabolici come pressione arteriosa, glicemia e profilo lipidico. È esattamente quello che ci si aspetterebbe da un farmaco che, una volta sospeso, lascia riemergere l’interesse biologico al recupero.

Strategie intermedie: dose ridotta e passaggio a un orale

Nel maggio 2026 due trial presentati al Congresso europeo dell’obesità di Istanbul hanno arricchito il quadro, mostrando che non esiste solo l’alternativa binaria fra continuare alla dose piena e sospendere. Lo studio SURMOUNT-MAINTAIN, pubblicato sul Lancet, ha confrontato tre strategie. Ridurre la dose di tirzepatide da quella massima a 5 mg permette di mantenere il 67,9% del calo ottenuto, contro il 96,5% di chi continua a dose piena e il 42,8% di chi sospende del tutto. Lo studio ATTAIN-MAINTAIN, pubblicato su Nature Medicine, ha mostrato che il passaggio da un GLP-1 AR iniettabile a un agonista orale (orforglipron, non ancora disponibile in Italia) permette di mantenere tra il 75 e l’82% del calo iniziale.

Il messaggio operativo che esce da questi dati è chiaro: la sospensione completa resta la strategia che espone di più al recupero del peso. La riduzione di dose o il passaggio a un altro farmaco della stessa classe, invece, sono opzioni cliniche legittime per chi vuole alleggerire l’intensità del trattamento senza perdere il risultato.

Più del peso: benefici che dimagrire in altro modo non garantisce

Fin qui abbiamo argomentato che i farmaci servono perché mantenere il peso senza farmaci, nella stragrande maggioranza dei casi, non è realistico. Ma c’è un secondo argomento, indipendente dal primo, che spesso non viene articolato bene nelle discussioni pubbliche. A parità — o talora a inferiorità — di calo ponderale, il farmaco fornisce un pacchetto di benefici sistemici. Sono benefici che il dimagrimento ottenuto con la sola dieta o la sola attività fisica non garantirebbe.

La chiave per leggere questo pacchetto sta in un meccanismo trasversale che attraversa la maggior parte di questi effetti: la riduzione dell’infiammazione cronica di basso grado. L’obesità non è solo un eccesso di tessuto adiposo, è uno stato infiammatorio sistemico permanente che danneggia, lentamente e in silenzio, organi distanti dal grasso. Gli agonisti del GLP-1 riducono in modo documentato i marcatori di infiammazione sistemica — è un dato che ho approfondito in un articolo specifico — e questa via spiega una quota dei benefici extra-ponderali. Accanto a essa operano effetti diretti su organi specifici, che variano da bersaglio a bersaglio. L’infiammazione è il filo, non la spiegazione esclusiva.

Sistema cardiovascolare

Lo studio SELECT, già citato, ha mostrato che semaglutide riduce del 20% gli eventi cardiovascolari maggiori (infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte cardiovascolare) in pazienti con malattia cardiovascolare preesistente e obesità senza diabete (Lincoff et al., 2023). Il dato importante per il nostro discorso è che la separazione delle curve di sopravvivenza inizia molto presto, entro pochi mesi dall’avvio della terapia — prima che il calo ponderale sia clinicamente significativo. Le analisi successive hanno confermato che il beneficio cardiovascolare è in larga parte indipendente dal peso perso: è un effetto diretto del farmaco sui vasi, sull’infiammazione vascolare, sulla stabilizzazione delle placche aterosclerotiche e sulla pressione arteriosa.

Rene

Sempre nell’ambito di SELECT, un’analisi prespecificata su endpoint renale composito ha mostrato un beneficio significativo del farmaco anche su questo bersaglio, in pazienti senza diabete (Colhoun et al., 2024). Anche qui, le analisi di mediazione suggeriscono che il beneficio renale è in parte indipendente dalla riduzione di peso e di pressione arteriosa: c’è una componente emodinamica intra-glomerulare e una componente anti-infiammatoria specifica del rene.

Fegato

Lo studio ESSENCE, pubblicato sul New England Journal of Medicine nell’aprile 2025, ha valutato semaglutide 2,4 mg in 1.197 pazienti con MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica, l’ex-NASH) e fibrosi epatica stadio 2 o 3 (Sanyal et al., 2025). A 72 settimane, il 62,9% dei pazienti trattati ha ottenuto la risoluzione di MASH senza peggioramento di fibrosi, contro il 34,3% del placebo. Una quota inferiore ma significativa ha mostrato anche una riduzione di fibrosi senza peggioramento di MASH (36,8% vs 22,4%). Su questi dati, il 15 agosto 2025 la FDA ha approvato semaglutide come trattamento del MASH con fibrosi moderata-avanzata — la seconda terapia dopo resmetirom. Ho approfondito l’argomento in un articolo dedicato.

Scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata

Lo studio STEP-HFpEF ha valutato semaglutide in pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata e obesità — una popolazione storicamente difficile da trattare, con poche opzioni efficaci (Kosiborod et al., 2023). I pazienti trattati hanno mostrato miglioramenti significativi nella sintomatologia (questionario Kansas City Cardiomyopathy) e nella capacità funzionale (test del cammino dei sei minuti), accanto al calo ponderale e alla riduzione dei marker infiammatori.

Apnee ostruttive del sonno

Lo studio SURMOUNT-OSA ha valutato tirzepatide in pazienti con obesità e sindrome delle apnee ostruttive del sonno di gravità moderata-severa, mostrando una riduzione significativa dell’indice apnea-ipopnea (AHI) a 52 settimane (Malhotra et al., 2024). Il meccanismo qui è prevalentemente legato alla riduzione dell’adiposità faringea e cervicale, ma con una componente plausibilmente anti-infiammatoria sulle vie aeree superiori.

Osteoartrite del ginocchio

Lo studio STEP-9 ha mostrato che semaglutide riduce significativamente i sintomi dell’osteoartrite del ginocchio (questionario WOMAC, uno strumento validato per misurare dolore, rigidità e funzione articolare) in pazienti con obesità (Bliddal et al., 2024). Il meccanismo qui è prevalentemente meccanico — meno carico sull’articolazione — ma anche in questo ambito è plausibile una componente anti-infiammatoria sinoviale.

Dipendenze e consumo di alcol

L’ultimo capitolo in ordine di tempo, e tra i più sorprendenti, riguarda i comportamenti additivi. Da anni si osservava, in modo aneddotico, che molti pazienti in terapia con GLP-1 AR riducevano spontaneamente il consumo di alcol — al punto da scrivere ai propri medici riferendolo come un effetto inatteso. Le evidenze osservazionali si sono poi accumulate: studi su grandi coorti hanno documentato una riduzione di diagnosi di disturbo da uso di alcol e di ricoveri alcol-correlati nei pazienti trattati.

Il pezzo mancante — un RCT in popolazione obesa — è arrivato a maggio 2026. Klausen e colleghi hanno pubblicato sul Lancet i risultati di un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati 108 pazienti obesi con disturbo da uso di alcol, trattati per 26 settimane con semaglutide 2,4 mg in aggiunta a terapia cognitivo-comportamentale standard (Klausen et al., 2026). I risultati confermano la riduzione di consumo di alcol e di parametri biologici di consumo eccessivo. Un precedente RCT di fase 2 in pazienti non in cerca di trattamento per l’alcol (Hendershot et al., 2025) aveva già mostrato segnali analoghi.

Il meccanismo sotteso è coerente con il filo unificante di questa sezione: gli agonisti del GLP-1 modulano i circuiti dopaminergici del reward, riducono il valore edonico del cibo e — plausibilmente — di altre sostanze additive, e contrastano la neuroinfiammazione associata al consumo cronico. È un’area dove l’evidenza ha appena superato la soglia del clinicamente documentato, anche se l’indicazione regolatoria ancora non esiste.

Aree di ricerca aperte e dati negativi

La trasparenza scientifica impone di segnalare anche dove le aspettative non si sono concretizzate. Nel novembre 2025, Novo Nordisk ha comunicato i risultati dei trial di fase 3 EVOKE ed EVOKE+, che avevano valutato semaglutide orale in 3.808 pazienti con malattia di Alzheimer in stadio precoce. Gli studi hanno mancato l’endpoint primario di rallentamento della progressione cognitiva, e il programma di sviluppo in questa indicazione è stato chiuso. Le speranze generate da studi osservazionali precedenti su un possibile effetto protettivo dei GLP-1 AR sull’Alzheimer non sono state confermate dai trial dedicati.

Restano in studio attivo gli effetti dei GLP-1 AR sul tono dell’umore e sulla depressione. I dati osservazionali su ampie coorti suggeriscono una riduzione di ospedalizzazioni psichiatriche e di assenze lavorative per motivi di salute mentale. Il quadro è però complicato da segnali misti emersi dalla farmacovigilanza, che meritano cautela. Trial di fase 3 dedicati sono in corso, ed è prudente attendere i loro risultati prima di trarre conclusioni cliniche.

Conclusioni

L’argomento per usare i farmaci anti-obesità di nuova generazione non si regge su un singolo pilastro, ma su tre, che si rinforzano a vicenda. Il primo è biologico: dopo un calo ponderale l’organismo ha un interesse attivo a recuperare il peso perso durante la “carestia artificiale” della dieta, e questo interesse non si esaurisce nel tempo. Il secondo è clinico: i trial degli ultimi anni convergono nel mostrare che la terapia cronica è l’unica strategia che mantiene il risultato. Il terzo è sistemico: questi farmaci forniscono benefici di organo-bersaglio — cardiovascolari, renali, epatici, articolari, sulle apnee del sonno, sui comportamenti additivi — che il dimagrimento ottenuto in altro modo non garantirebbe nella stessa misura.

Questo non significa che la dieta non serva, né che l’attività fisica sia inutile. Servono entrambe, sempre, perché sono i pilastri sui quali il farmaco lavora. Significa che, in una malattia cronica e recidivante come l’obesità, lo stile di vita da solo è raramente sufficiente per un risultato duraturo. E che il farmaco è lo strumento che oggi abbiamo per rendere quello stile di vita realmente sostenibile nel lungo termine.

In sintesi: i farmaci anti-obesità di nuova generazione non sono né scorciatoie né sostituti della dieta — sono lo strumento che rende sostenibile la modifica dello stile di vita, in una malattia cronica e recidivante che richiede, come l’ipertensione, una gestione continuativa, e che in più offrono benefici sistemici documentati che il dimagrimento ottenuto in altro modo non può replicare.

Domande frequenti

I farmaci per dimagrire vanno presi per sempre?

La risposta più onesta è: per un tempo lungo, perché l’obesità è una malattia cronica e l’interesse dell’organismo a recuperare il peso non si esaurisce. Vale lo stesso principio dell’ipertensione: il trattamento dura quanto dura la malattia. Questo non significa necessariamente assumere il farmaco senza interruzioni per tutta la vita: la gestione a lungo termine può assumere forme diverse — dose piena, dose ridotta, in prospettiva forse schemi ciclici. Resta però una gestione continuativa, non un percorso che si chiude. Quello che è certo è che sospendere senza una strategia fa risalire il peso nella grande maggioranza dei casi.

Posso fare una pausa dal farmaco?

La sospensione non strutturata — semplicemente smettere — fa risalire il peso: è un dato consolidato, perché togliere il farmaco lascia riemergere l’interesse biologico al recupero. Esistono strategie meglio documentate dell’abbandono, come la riduzione di dose o il passaggio a un altro farmaco della stessa classe, che ho discusso negli articoli dedicati a SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN. In linea teorica è anche ipotizzabile una terapia ciclica — periodi di trattamento alternati a pause, con ripresa quando il peso supera una soglia stabilita. È un’ipotesi biologicamente ragionevole, ma non esistono ancora studi clinici che la validino, e per questo va eventualmente discussa con il proprio medico, non improvvisata da soli.

Se il farmaco protegge il cuore anche senza dimagrire, perché si usa allora per dimagrire?

Sono due cose distinte. Il farmaco si prescrive con l’indicazione di trattare l’obesità — quindi di far perdere peso e mantenerlo. I benefici di organo-bersaglio (cuore, rene, fegato, articolazioni, apnee, comportamenti additivi) sono in parte conseguenza del calo ponderale, in parte effetti diretti del farmaco indipendenti dal peso. In altre parole: si usa per dimagrire, e in più si riceve un pacchetto di benefici sistemici che la dieta da sola non offrirebbe nella stessa misura.

Se faccio la dieta giusta, posso evitare il farmaco per dimagrire?

Si può tentare, soprattutto in stadi più precoci della malattia o con un grado minore di obesità. Ma è onesto sapere che i tassi di mantenimento del peso a lungo termine con sola dieta e attività fisica sono storicamente bassi, proprio perché l’interesse biologico al recupero non viene contrastato. È una scelta clinica da fare con il medico, valutando il quadro complessivo. Non c’è nulla di sbagliato a iniziare con interventi sullo stile di vita: c’è solo da essere preparati al fatto che, se non funzionano, il farmaco è una scelta sensata e non un fallimento.

Sono sicuri sul lungo termine?

I dati di SELECT a quattro anni di terapia con semaglutide su 17.604 pazienti sono rassicuranti: il profilo di eventi avversi gravi è risultato addirittura inferiore nel gruppo semaglutide rispetto al placebo (Ryan et al., 2024). Gli effetti collaterali più comuni — nausea, vomito, diarrea, stipsi — sono prevalentemente lievi-moderati, concentrati nelle prime settimane di titolazione, e tendono a ridursi nel tempo. Restano questioni di sorveglianza attiva su alcuni segnali (pancreatite, salute ossea, massa muscolare), che ho discusso in articoli specifici della sezione sicurezza del sito.

Glossario dei termini principali

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L'articolo Perché usare i farmaci per dimagrire proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Introduzione

A marzo 2026 ho scritto su questo sito che la risposta alla domanda del mantenimento del peso stava cambiando, sulla base dello studio SELECT che mostrava una curva del peso stabile a oltre quattro anni in chi continuava semaglutide. Mancava però il pezzo per tirzepatide: i dati a lungo termine in continuativa non c’erano ancora, e il trial dedicato — SURMOUNT-MAINTAIN — era allora in corso. Quel pezzo è arrivato ieri.

Il 12 maggio 2026, in contemporanea al Congresso europeo dell’obesità a Istanbul, sul Lancet sono stati pubblicati i risultati di SURMOUNT-MAINTAIN (Horn et al., 2026). È il primo trial al mondo a porsi una domanda che fino a oggi non aveva una risposta basata su dati randomizzati: dopo aver raggiunto il peso target con tirzepatide (Mounjaro) alla dose massima, cosa succede se si riduce la dose rispetto al continuarla o al sospenderla? E la risposta cambia in modo sostanziale il modo in cui possiamo pensare la gestione del mantenimento.

La domanda che fino a oggi non aveva risposta

Negli ultimi anni due cose erano già acquisite. Primo, che continuare la terapia con un agonista del recettore del GLP-1 dopo aver raggiunto il peso desiderato mantiene il risultato; questo lo aveva dimostrato lo studio SURMOUNT-4 nel 2024 (Aronne et al.), specifico per tirzepatide (Mounjaro), oltre che lo studio SELECT a quattro anni con semaglutide. Secondo, che sospendere la terapia porta a recupero progressivo del peso, in media circa la metà del calo ottenuto entro uno-due anni.

Tra queste due opzioni — continuare alla dose piena o smettere — c’era però uno spazio clinico molto reale: i pazienti che, una volta raggiunto il peso target, chiedono di ridurre la dose per ragioni di costo, di tollerabilità, di preferenza personale, o semplicemente perché sembra ragionevole pensare che, dopo il calo, ne serva di meno. Fino a ieri non c’erano dati randomizzati per rispondere a questa richiesta. SURMOUNT-MAINTAIN porta finalmente quei dati.

Come è stato fatto lo studio

Il disegno è elegante e risponde direttamente alla domanda clinica. Lo studio si è svolto in due fasi consecutive, per un totale di 112 settimane.

Fase 1 (60 settimane): calo di peso. 441 adulti con obesità (BMI medio 40, peso medio 113,8 kg, età media 47 anni, 65% donne) sono stati trattati in aperto con tirzepatide alla dose massima tollerata (10 o 15 mg alla settimana), insieme a counselling sullo stile di vita. Al termine delle 60 settimane, l’84% dei partecipanti aveva raggiunto un plateau ponderale, cioè una stabilizzazione del peso definita come variazione inferiore al 5% tra le settimane 48 e 60.

Fase 2 (52 settimane): mantenimento. I 378 partecipanti che soddisfacevano i criteri (calo ≥5% e tolleranza alla dose di almeno 10 mg) sono stati randomizzati in tre bracci in rapporto 3:3:2:

• Continuare alla dose piena (10 o 15 mg) — 140 pazienti
• Ridurre la dose a 5 mg — 144 pazienti
• Passare al placebo — 94 pazienti

Una scelta etica importante: a partire dalla settimana 24 della fase di mantenimento, chi avesse ripreso più del 50% del peso perso poteva ricevere una rescue therapy, cioè una ripresa controllata del farmaco attivo. Questa scelta — che protegge il paziente dal danno del recupero rapido del peso — si è rivelata cruciale per leggere i risultati: alla fine, ha ricevuto rescue il 67% di chi era stato randomizzato a placebo, il 25% di chi era stato randomizzato a 5 mg, e solo l’8% di chi continuava alla dose piena.

I tre numeri che cambiano la conversazione

L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso dal basale (settimana 0) alla fine dello studio (settimana 112). Il dato è chiaro:

• Continuando alla dose piena: calo complessivo del 21,9% a 112 settimane (≈25 kg in media)
• Riducendo a 5 mg: calo complessivo del 16,6% (≈19 kg in media)
• Passando a placebo: calo complessivo del 9,9% (≈11 kg in media)

Letto in un altro modo, più diretto: tra chi aveva raggiunto il plateau alla settimana 60, quanto del calo iniziale era ancora conservato un anno dopo?

• Dose piena: 96,5% del calo mantenuto
• 5 mg: 67,9% del calo mantenuto
• Placebo: 42,8% del calo mantenuto

Detto ancora diversamente: la probabilità di mantenere almeno l’80% del calo ottenuto è risultata circa sette volte più alta continuando alla dose piena rispetto al placebo, e circa quattro volte più alta riducendo a 5 mg rispetto al placebo (Horn et al., 2026). Tutti i confronti sono statisticamente significativi con p < 0,0001.

Il dato che riformula il modo di pensare la dose

C’è un risultato secondario di SURMOUNT-MAINTAIN che, dal punto di vista della pratica clinica, è forse il più importante di tutti, e che riguarda il significato fisiologico delle diverse strategie posologiche. I pazienti scesi a 5 mg dopo 60 settimane alla dose piena hanno ottenuto un calo complessivo del 16,6%; questo dato è confrontabile con il 12,3% osservato nei pazienti che avevano preso 5 mg per tutti e tre gli anni dello studio SURMOUNT-1 (Jastreboff et al., 2025). I due valori non sono identici, ma sono nello stesso ordine di grandezza.

La dose finale al mantenimento pesa più della traiettoria seguita per arrivarci.

Il messaggio biologico è: prendere tirzepatide 5 mg per tutta la terapia, oppure iniziare con la dose massima e poi scalare a 5 mg, produce un risultato finale simile. È come se l’organismo, una volta raggiunto un nuovo set-point ponderale, lo difendesse con una dose di farmaco proporzionata a quel nuovo set-point, indipendentemente dalla strada percorsa per arrivarci. Le implicazioni cliniche sono importanti: lo step-down della dose, dopo aver raggiunto il risultato, è una strategia legittima e non un compromesso clinicamente perdente.

Va però segnalata una limitazione onesta: a 112 settimane la curva del peso nel gruppo 5 mg non aveva ancora raggiunto un plateau stabile, e una parte ulteriore di guadagno ponderale nei mesi successivi non si può escludere. Servono follow-up più lunghi per chiudere completamente il discorso.

I benefici cardiometabolici si conservano in modo proporzionale alla dose

I parametri di rischio cardiovascolare hanno seguito la stessa logica gradata del peso. A 112 settimane (confronto con il basale, efficacy estimand):

• Pressione sistolica: −8,7 mm Hg con dose piena, −4,7 con 5 mg, −0,4 con placebo
• Trigliceridi: −27,2% con dose piena, −19,0% con 5 mg, −9,6% con placebo
• Colesterolo non-HDL: −11,7% con dose piena, −7,2% con 5 mg, −1,5% con placebo
• HbA1c: −0,53 punti con dose piena, −0,41 con 5 mg, −0,19 con placebo
• Circonferenza vita: −20,1 cm con dose piena, −16,0 cm con 5 mg, −8,4 cm con placebo

Un dato particolarmente rilevante per la prevenzione del diabete: il 92,7% dei pazienti con prediabete al basale era tornato alla normoglicemia (HbA1c < 5,7%) continuando alla dose piena, l’84,4% riducendo a 5 mg, contro il 51,0% nel braccio placebo.

Sicurezza: la dose ridotta è meglio tollerata

Il profilo di sicurezza è quello atteso per tirzepatide e coerente con tutto lo studio SURMOUNT. Gli effetti gastrointestinali — nausea, vomito, diarrea, stipsi — sono stati i più frequenti, prevalentemente lievi-moderati, concentrati durante la titolazione iniziale e poi in netta riduzione durante la fase di mantenimento.

Un dato pratico utile: nei 12 mesi di mantenimento, l’incidenza degli eventi gastrointestinali è risultata numericamente inferiore nel gruppo a 5 mg rispetto al gruppo a dose piena. Per esempio, nausea in mantenimento: 6% con dose piena vs 4% con 5 mg; diarrea: 7% vs 5%; vomito: 6% vs 1%. Non c’è stato un confronto statistico formale tra le due dosi di tirzepatide, ma il segnale clinico è coerente con quanto ci si aspetta. Nessun caso di pancreatite confermata in fase di mantenimento (Horn et al., 2026). Non sono emersi segnali di nuova preoccupazione.

Il ponte verso il prossimo capitolo: ATTAIN-MAINTAIN

Pochi giorni prima di SURMOUNT-MAINTAIN, su Nature Medicine, è stato pubblicato un altro trial dello stesso filone: ATTAIN-MAINTAIN (Aronne et al., 2026). Anche qui pazienti che avevano raggiunto il plateau con un iniettabile (semaglutide o tirzepatide), ma con uno scenario diverso: invece di scalare la dose dello stesso farmaco, passare a una compressa di orforglipron, il nuovo agonista orale non peptidico del recettore del GLP-1 (di cui ho parlato in un approfondimento dedicato).

Gli autori di SURMOUNT-MAINTAIN — molti dei quali coautori anche di ATTAIN-MAINTAIN — fanno esplicitamente il confronto tra i due trial: il guadagno medio di peso osservato passando da tirzepatide alla dose piena a 5 mg (circa 5 kg in più rispetto alla dose piena) è simile a quello osservato passando da semaglutide o tirzepatide a orforglipron orale. Due strategie diverse di step-down — ridurre la dose dell’iniettabile, o passare a un orale meno potente — producono outcome clinicamente comparabili. Un approfondimento dedicato ad ATTAIN-MAINTAIN seguirà a breve sul sito.

Cosa cambia per il paziente italiano in terapia con Mounjaro

Tirzepatide (Mounjaro) è prescrivibile in Italia da mesi. Il paziente tipico interessato a questo trial è quello che, dopo 12-18 mesi di terapia, ha raggiunto il peso target e si pone la domanda: “e adesso?”. Fino a ieri la risposta clinica era principalmente “continuare alla dose attuale”. SURMOUNT-MAINTAIN apre una possibilità in più, evidence-based: scalare la dose a 5 mg è una scelta clinicamente ragionevole, se motivata e condivisa con il medico, con la consapevolezza che il risultato non sarà identico a quello della dose piena ma sarà comunque sostanzialmente superiore alla sospensione.

Quello che il trial non dice, e che è importante non sovrainterpretare, è che la sospensione completa della terapia non porti a recupero del peso. Lo porta, e in modo importante: nel braccio placebo, due terzi dei pazienti hanno avuto bisogno della rescue therapy entro la fine dello studio, perché stavano recuperando più della metà del calo ottenuto. La terapia dell’obesità resta cronica per natura. Quello che cambia, con SURMOUNT-MAINTAIN, è che ora abbiamo dati per personalizzare l’intensità della terapia cronica: alta o ridotta, ma raramente sospesa.

Conclusioni

SURMOUNT-MAINTAIN ridefinisce il vocabolario del mantenimento del peso con i farmaci anti-obesità. La domanda non è più “continuare o smettere” (quella era già risolta), ma quale livello di intensità di terapia serve per mantenere il risultato. Tre opzioni clinicamente distinte, con outcome distinti: piena, ridotta, nessuna. Il messaggio biologico — la dose finale conta più della traiettoria — apre prospettive nuove sia per la gestione clinica sia per l’accesso economico alla terapia nel lungo periodo.

In sintesi: dopo aver raggiunto il peso target con Mounjaro alla dose massima, ridurre la dose a 5 mg permette di mantenere circa il 68% del calo ottenuto, contro il 96% di chi continua alla dose piena e il 43% di chi sospende. Lo step-down della dose diventa una terza opzione clinicamente legittima, accanto al mantenimento alla dose piena, da discutere con il medico in base a tollerabilità, costi e preferenze del paziente.

Domande frequenti

Ho raggiunto il peso target con Mounjaro 15 mg. Posso scalare a 5 mg?

I dati di SURMOUNT-MAINTAIN dicono che è una scelta clinicamente ragionevole, con un’efficacia ridotta ma significativa rispetto alla dose piena. La decisione va presa con il medico curante, valutando il peso raggiunto, la tolleranza al farmaco e gli obiettivi personali. Va messo in conto un possibile recupero di qualche chilo nei mesi successivi al cambio di dose: nei pazienti dello studio, il guadagno medio è stato di circa 6 kg al termine delle 52 settimane di mantenimento a dose ridotta.

Se riduco la dose, posso poi tornare alla dose piena se il peso risale?

Sì, sul piano farmacologico è un’operazione standard. SURMOUNT-MAINTAIN prevedeva proprio questo: i pazienti che avevano ripreso più del 50% del calo potevano risalire alla dose massima (o, se erano stati randomizzati al placebo, riprendere il farmaco a dose crescente). Il farmaco continua a funzionare quando viene reintrodotto.

Cosa succede se smetto del tutto?

I dati sono coerenti tra tutti gli studi di sospensione: in media si recupera circa metà del calo ottenuto entro uno-due anni. SURMOUNT-MAINTAIN lo conferma: il braccio placebo aveva mantenuto solo il 43% del calo a un anno, e due terzi dei pazienti hanno avuto bisogno della rescue therapy prima della fine del trial.

Riducendo la dose, ho meno effetti collaterali?

Sì, in modo coerente. Nei 12 mesi di mantenimento del trial, i pazienti che avevano scalato a 5 mg hanno riportato meno frequentemente nausea, vomito e diarrea rispetto a quelli che restavano alla dose piena. Il dato non è stato testato statisticamente come confronto primario, ma il segnale clinico è chiaro e coerente con quanto ci si aspetta da un dosaggio inferiore.

La curva del peso a dose ridotta era stabile?

Non del tutto. A 112 settimane il peso nel gruppo a 5 mg non aveva ancora trovato un plateau definitivo, e una parte ulteriore di guadagno ponderale negli anni successivi non si può escludere. È un punto da rivalutare quando ci saranno dati di follow-up più lunghi.

Questi dati valgono anche per semaglutide?

Per ora no, non in modo diretto. SURMOUNT-MAINTAIN ha studiato specificamente tirzepatide; un trial analogo con semaglutide non è ancora stato condotto. La logica biologica è probabilmente simile (effetto di classe), ma in scienza serve cautela prima di estrapolare. Il dato analogo più vicino, sul versante della classe, viene dallo studio SELECT a quattro anni, che peraltro ho discusso in un articolo dedicato.

Glossario dei termini principali

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L'articolo SURMOUNT-MAINTAIN: si può ridurre la dose di Mounjaro mantenendo il peso? proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Sintesi. Orforglipron è la prima piccola molecola non peptidica della classe degli agonisti del recettore GLP-1. La Food and Drug Administration statunitense lo ha approvato il 1° aprile 2026 con il nome commerciale di Foundayo.

A 72 settimane, alla dose massima commerciale equivalente di 17,2 mg al giorno — corrispondente ai 36 mg della formulazione sperimentale usata in ATTAIN-1 — il farmaco produce una perdita di peso media dell’11,2% nei pazienti con obesità senza diabete (Wharton et al., 2025).

La natura non peptidica spiega due aspetti centrali: il vantaggio pratico di una compressa quotidiana senza vincoli di assunzione e il profilo di interazioni farmacologiche, legato al metabolismo tramite CYP3A4. In Italia orforglipron non è ancora disponibile: l’arrivo è atteso non prima del primo quadrimestre 2027.

Introduzione

Il 13 maggio 2026, al Congresso ECO di Istanbul, una sessione del programma scientifico è stata dedicata alla domanda che sta riorganizzando l’agenda della terapia farmacologica dell’obesità: cosa fare dopo aver ottenuto il calo di peso, quando si tratta di tenerlo nel tempo. Tra i farmaci al centro della discussione c’è orforglipron, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense poche settimane prima, il 1° aprile 2026, con il nome commerciale di Foundayo.

Orforglipron non è una versione orale di un farmaco già esistente. Non è nemmeno una formulazione migliorata di una molecola precedente. È una molecola nuova della classe degli agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 AR).

La novità sta nella struttura: orforglipron non è un peptide. È una piccola molecola di sintesi chimica, progettata per attivare il recettore del GLP-1 e per essere assunta per bocca.

Per il lettore che vuole il quadro comparativo — dove si colloca orforglipron rispetto al semaglutide orale (Wegovy pill), e quando arriveranno entrambi in Italia — c’è già un articolo dedicato sul sito («Pillola contro l’obesità: semaglutide orale e orforglipron»).

Questo articolo, invece, approfondisce il singolo farmaco: come funziona, cosa dicono i trial registrativi, cosa riporta il label FDA e quali interazioni farmacologiche il medico deve conoscere.

Ma cosa cambia, in pratica, per il medico e per il paziente?

Come funziona orforglipron: una piccola molecola, non un peptide

Il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) è un ormone prodotto naturalmente dall’intestino dopo i pasti. Riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico e partecipa alla regolazione della glicemia.

Tutti i farmaci della classe GLP-1 AR finora disponibili — liraglutide, semaglutide, dulaglutide e il duale GIP/GLP-1 tirzepatide — sono peptidi. Sono molecole grandi, composte da catene di aminoacidi. Funzionano bene, ma risultano fragili dal punto di vista chimico.

Acido gastrico ed enzimi digestivi degradano facilmente i peptidi. Per questo motivo quasi tutti i GLP-1 AR si somministrano per iniezione. L’unica eccezione finora era il semaglutide orale, che attraversa la mucosa gastrica grazie a un eccipiente speciale, lo SNAC.

Orforglipron affronta lo stesso problema in modo diverso. Non è un peptide: è una piccola molecola di sintesi chimica, progettata al computer per attivare il recettore del GLP-1 endogeno senza somigliargli nella struttura.

La conseguenza pratica è rilevante. Una piccola molecola attraversa naturalmente la parete intestinale. Orforglipron raggiunge una biodisponibilità orale del 77% senza tecnologie speciali di assorbimento (FDA, 2026).

Questo significa che non servono SNAC, digiuno mattutino, attese prima di mangiare, restrizioni sulla quantità d’acqua o separazione da altri farmaci. Il paziente assume una compressa al giorno, in qualsiasi momento, con o senza cibo. L’emivita è di 29–49 ore, sufficiente per la monosomministrazione quotidiana.

Orforglipron non è la versione orale del semaglutide: è una molecola completamente diversa, con la stessa destinazione farmacologica.

Il rovescio della medaglia riguarda il metabolismo. Una piccola molecola di sintesi chimica passa dal fegato e utilizza il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), come molti farmaci già familiari al medico generalista: macrolidi, antifungini, antivirali, antiepilettici e numerose altre molecole.

Questo crea un profilo di interazioni farmacologiche diverso da quello dei GLP-1 AR peptidici. I peptidi, infatti, vengono degradati da peptidasi e non passano in modo significativo dai citocromi. La sezione dedicata alle interazioni riprende questo punto in modo pratico.

Per il confronto pratico tra orforglipron, semaglutide e tirzepatide — e per capire perché i GLP-1 peptidici hanno poche interazioni metaboliche mentre orforglipron richiede più attenzione — si può leggere anche l’articolo sulle interazioni GLP-1 con altri farmaci.

Il programma di sviluppo ATTAIN

Lo sviluppo clinico di orforglipron è stato il più ampio mai condotto per una piccola molecola GLP-1 AR. Il programma ATTAIN ha arruolato oltre 4500 pazienti in due trial di fase 3 indipendenti, ai quali si è affiancato un programma diabetologico parallelo (ACHIEVE) e, più recentemente, un trial dedicato al mantenimento del peso (ATTAIN-MAINTAIN).

ATTAIN-1: obesità senza diabete

ATTAIN-1 (Wharton et al., 2025) è il trial registrativo di riferimento per l’indicazione obesità. Lo studio di fase 3, multinazionale, randomizzato e in doppio cieco, ha arruolato 3127 adulti con obesità (BMI ≥30) o sovrappeso (BMI ≥27) con almeno una complicanza correlata al peso, esclusi i diabetici di tipo 2. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:3:3:4 a orforglipron 5,5 mg, 9 mg o 17,2 mg al giorno (rispettivamente 6, 12 e 36 mg della formulazione sperimentale) oppure placebo, per 72 settimane, in associazione a counselling sullo stile di vita.

ATTAIN-2: obesità con diabete di tipo 2

ATTAIN-2 (Horn et al., 2025) ha replicato lo stesso disegno su 1613 pazienti con BMI ≥27 e diabete di tipo 2, con emoglobina glicata fra 7% e 10% al basale, in terapia con un massimo di tre antidiabetici orali o solo dieta. La popolazione era più anziana (età media 57 anni) e con maggiore comorbilità cardiovascolare.

ACHIEVE-1: diabete di tipo 2 precoce

In parallelo, lo studio ACHIEVE-1 (Rosenstock et al., 2025) ha valutato orforglipron come terapia in monosomministrazione del diabete di tipo 2, in pazienti in controllo inadeguato con dieta ed esercizio. È il trial che ha aperto la prospettiva di un’indicazione diabetologica autonoma per il farmaco.

ATTAIN-MAINTAIN: dall’iniettabile alla compressa

ATTAIN-MAINTAIN (Aronne et al., 2026), pubblicato su Nature Medicine, ha esplorato una domanda clinicamente molto sentita: che cosa succede se un paziente che ha già perso peso con un iniettabile passa a orforglipron orale? Il trial ha arruolato 376 adulti che avevano completato lo studio SURMOUNT-5 con tirzepatide o semaglutide 2,4 mg (con un calo di almeno il 5%), poi randomizzati per 52 settimane a orforglipron oppure placebo. Nei pazienti che venivano dalla tirzepatide, orforglipron ha mantenuto il 74,7% del peso perso contro il 49,2% del placebo; in quelli che venivano dal semaglutide, il 79,3% contro il 37,6% (Aronne et al., 2026). Un approfondimento dedicato è disponibile sul sito («ATTAIN-MAINTAIN: passare dall’iniezione alla pillola mantenendo il peso si può?»).

Efficacia clinica di orforglipron

I dati di efficacia riportati qui sono quelli del treatment-regimen estimand, cioè l’approccio statistico più vicino alla pratica clinica reale, perché non esclude i pazienti che interrompono la terapia (Wharton et al., 2025). I dati riferiti ai soli pazienti che hanno completato la terapia come previsto (efficacy estimand) sono leggermente superiori.

Pazienti senza diabete (ATTAIN-1)

Alla dose massima commerciale equivalente di 17,2 mg al giorno — corrispondente ai 36 mg della formulazione sperimentale usata in ATTAIN-1 — dopo 72 settimane la perdita di peso media è stata dell’11,2%, contro il 2,1% del placebo. Le dosi inferiori hanno mostrato un effetto graduato: 8,4% a 9 mg e 7,5% a 5,5 mg. Tutti i confronti con placebo sono statisticamente significativi (p < 0,001). Quanto alle soglie di risposta, alla dose massima il 54,5% dei pazienti ha perso almeno il 10% del peso, il 36,0% almeno il 15% e il 18,4% almeno il 20%, contro il 12,9%, il 5,9% e il 2,8% del placebo (Wharton et al., 2025).

Un secondo dato pratico riguarda la categoria di peso raggiunta al termine del trattamento. Alla dose massima da 17,2 mg, l’11,1% dei pazienti era rientrato in un BMI normale (inferiore a 25), il 18,6% aveva un BMI inferiore a 27 e il 37,3% un BMI inferiore a 30 (cioè era uscito dalla soglia di obesità), contro lo 0,9%, il 3,5% e il 15,7%, rispettivamente, del gruppo placebo (Wharton et al., 2025).

Il 36% dei pazienti arruolati aveva prediabete al basale: alla 72ª settimana, il ritorno alla normoglicemia si è osservato nel 74,6–83,7% dei pazienti trattati con orforglipron (a seconda della dose), contro il 44,6% del placebo (Wharton et al., 2025). È un dato clinicamente rilevante in una popolazione in cui la progressione verso il diabete è uno dei principali rischi a medio termine.

Un’analisi DXA su un sottogruppo ha mostrato che, nei gruppi orforglipron nel complesso, circa il 73% della perdita di peso era grasso corporeo e il 27% massa magra, con una riduzione del grasso viscerale del 19% — proporzioni in linea con quanto osservato con gli altri GLP-1 AR (Wharton et al., 2025).

Parametri cardiometabolici

Coerentemente con la classe, il calo di peso si è accompagnato a miglioramenti dei marcatori cardiometabolici. Alla dose massima la circonferenza vita si è ridotta di circa 10 cm; nei gruppi orforglipron nel complesso la pressione arteriosa sistolica è diminuita di 5,7 mm Hg, i trigliceridi del 14,8% e il colesterolo non-HDL del 6,7% rispetto al basale (Wharton et al., 2025). Nel paziente diabetico gli stessi parametri si muovono nella stessa direzione.

Pazienti con diabete di tipo 2 (ATTAIN-2)

Sempre a 72 settimane e alla dose massima da 17,2 mg, la perdita di peso media è stata del 9,6%, contro il 2,5% del placebo, con una riduzione dell’emoglobina glicata di circa 1,8 punti percentuali da un basale dell’8,1% (Horn et al., 2025). Circa la metà dei pazienti alla dose massima ha perso almeno il 10% del peso, e oltre la metà ha raggiunto un valore di emoglobina glicata pari o inferiore al 6,5%.

Tollerabilità e profilo di sicurezza

Il pool dei due trial di fase 3 in ambito obesità ha incluso 3155 pazienti trattati con orforglipron fino a 72 settimane (FDA, 2026). Nel complesso, il profilo di sicurezza è sovrapponibile a quello degli altri GLP-1 AR: gli effetti predominanti sono gastrointestinali, e sono dose-dipendenti.

Effetti gastrointestinali

Alla dose da 17,2 mg, la nausea è stata riportata nel 35% dei pazienti (contro il 10% del placebo), la costipazione nel 24%, la diarrea nel 25%, il vomito nel 24%. Nella maggior parte dei casi (60%) gli effetti sono stati lievi, nel 36% moderati, nel 4% severi. La frequenza diminuisce nel tempo, ed è massima nelle prime settimane durante la titolazione. Complessivamente l’8% dei pazienti ha interrotto la terapia per effetti avversi (contro il 3% del placebo), nel 5% specificamente per effetti gastrointestinali.

Frequenza cardiaca, capelli, altri eventi

La tachicardia è stata riportata nel 3% dei pazienti trattati (contro lo 0,9% del placebo), con un incremento medio di 4–5 battiti al minuto rispetto al basale — un effetto di classe ben noto, generalmente irrilevante sul piano clinico, ma da valutare nei pazienti con cardiopatia ischemica o aritmie. La caduta dei capelli è stata segnalata più di frequente nelle donne in trattamento (7% contro 3% del placebo) che negli uomini (0,9% contro 0,7%), associata alla perdita di peso e coerente con il telogen effluvium da rapida riduzione ponderale già descritto per la classe. Il meccanismo e la gestione clinica sono esaminati nell’approfondimento sulla caduta dei capelli durante il dimagrimento.

Eventi gravi e di interesse specifico

La pancreatite acuta è stata confermata in 6 pazienti su 3155 trattati (0,14 per 100 anni-paziente) contro 1 paziente nel gruppo placebo (sulla pacreatite in corso di terapia con i GLP1 AR è stato dedicato un apposito articolo: Semaglutide e tirzepatide: rischio pancreatite e dati reali). La colelitiasi è stata segnalata nell’1% dei trattati (contro lo 0,7% del placebo). Non sono stati rilevati segnali di tossicità epatica: le elevazioni di ALT o AST sono state rare e numericamente sovrapponibili tra trattati e placebo. Negli adulti con diabete in terapia con sulfaniluree l’ipoglicemia è stata riportata nel 7% dei pazienti trattati (contro lo 0,5% di chi non assumeva sulfaniluree): all’avvio della terapia va considerato l’aggiustamento della dose dell’antidiabetico.

Come per tutti i GLP-1 AR, il boxed warning FDA riguarda il rischio di tumori delle cellule C tiroidee. Si tratta di un avviso di classe: i GLP-1 AR farmacologicamente attivi nei roditori hanno indotto questi tumori nei roditori. Orforglipron, però, non è farmacologicamente attivo in ratti e topi e non ha prodotto tumori nei roditori; la rilevanza per l’uomo non è stata determinata (FDA, 2026). Il farmaco resta comunque controindicato nei pazienti con storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome MEN-2, per coerenza precauzionale con la classe.

Interazioni farmacologiche di orforglipron

Questa sezione merita più spazio di quanto solitamente le dedichiamo, perché orforglipron presenta un profilo di interazioni che gli altri GLP-1 AR non hanno. Il motivo è strutturale e va capito una volta sola: essendo una piccola molecola di sintesi chimica e non un peptide, orforglipron viene metabolizzato dal fegato attraverso il CYP3A4, un enzima che il medico conosce già da decine di altre classi farmacologiche. La sensibilità del farmaco agli induttori e agli inibitori di questo enzima è quindi prevedibile e gestibile, non una sorpresa. Tre punti meritano attenzione clinica puntuale.

Tre interazioni da conoscere

1. Simvastatina. Orforglipron raddoppia (aumento di circa 2 volte) l’esposizione plasmatica del metabolita attivo della simvastatina, la simvastatina acido. Questo aumenta il rischio di miopatia, soprattutto alle dosi più alte di simvastatina. La raccomandazione FDA è di non superare la dose di 20 mg al giorno di simvastatina in associazione con orforglipron (FDA, 2026). Atorvastatina e rosuvastatina sono interessate in modo molto meno rilevante e non richiedono aggiustamenti.

2. Contraccettivi orali ormonali. A causa del rallentamento dello svuotamento gastrico — effetto comune a tutta la classe, ma più rilevante per una compressa — l’efficacia contraccettiva può ridursi. La raccomandazione FDA è di passare a un metodo non orale (vaginale, transdermico, dispositivo intrauterino) o di aggiungere un metodo di barriera per 30 giorni dall’inizio della terapia e per 30 giorni dopo ogni aumento di dose.

3. Insufficienza epatica severa. In presenza di Child-Pugh classe C (severa) l’esposizione del farmaco aumenta in modo marcato: orforglipron non è raccomandato in questo contesto. In Child-Pugh A e B (lieve e moderata) non è necessario alcun aggiustamento.

Le altre interazioni, in generale

Le ulteriori interazioni descritte nel label FDA seguono lo schema atteso per un farmaco metabolizzato dal CYP3A4 e si gestiscono in modo standard nella pratica clinica. Con gli inibitori forti del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) la dose massima di orforglipron è limitata a 9 mg al giorno; vanno evitati i farmaci che inibiscono anche il trasportatore OATP1B, come il ritonavir. Con gli induttori forti del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) l’associazione va evitata, perché riducono l’esposizione del farmaco e quindi l’efficacia; con gli induttori moderati occorre monitorare l’efficacia clinica e considerare un’escalation di dose. Nel paziente diabetico, l’associazione con insulina o secretagoghi (sulfaniluree) aumenta il rischio di ipoglicemia, e va valutata la riduzione della dose dell’antidiabetico all’avvio. Infine, il rallentamento dello svuotamento gastrico può ridurre la velocità di assorbimento di altri farmaci somministrati per via orale: l’effetto è massimo dopo le prime dosi e in titolazione, e si attenua a regime.

Il quadro va letto per quello che è: la conseguenza prevedibile di una farmacologia ben caratterizzata, non una rete di trappole. Quando orforglipron sarà disponibile in Italia e in Europa, l’accumulo della real-world experience raffinerà ulteriormente la gestione clinica delle interazioni, come è avvenuto per ogni nuova molecola.

Posologia e schema di titolazione

Foundayo è disponibile negli Stati Uniti in sei dosaggi: 0,8 – 2,5 – 5,5 – 9 – 14,5 – 17,2 mg (FDA, 2026). La titolazione prevede un incremento di dose dopo almeno 30 giorni a ciascun livello, sulla base della tollerabilità e della risposta clinica. La dose iniziale è 0,8 mg al giorno, la dose massima è 17,2 mg al giorno.

Le compresse vanno deglutite intere (non spezzate, frantumate o masticate), una al giorno, in qualsiasi momento, con o senza cibo, con qualsiasi quantità di liquido. Il farmaco è sensibile alla luce e va conservato nel flacone originale a temperatura ambiente. Se vengono saltate 7 o più dosi consecutive, va riavviata la titolazione da una dose inferiore, per minimizzare il rischio di effetti gastrointestinali.

Quando arriverà orforglipron in Italia

L’approvazione FDA dell’aprile 2026 è il primo passo regolatorio; Lilly ha dichiarato di aver sottomesso il dossier in oltre 40 paesi. Per l’Europa il dossier è in valutazione presso l’EMA, ma con tempi più lunghi rispetto al semaglutide orale: a fine maggio 2026 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha adottato un parere positivo proprio per la formulazione orale di semaglutide (Wegovy compresse), che sarebbe così il primo GLP-1 AR orale verso l’approvazione nell’Unione Europea. La disponibilità di orforglipron in Italia non è realisticamente collocabile prima del primo quadrimestre 2027, e in una prima fase è probabile che il farmaco sia accessibile solo con prescrizione a carico diretto del paziente, come avvenuto per le forme iniettabili della stessa classe. Va ricordato che, in Italia, i farmaci anti-obesità soggetti a prescrizione non possono essere acquistati legalmente online. Per il dettaglio dei tempi regolatori si rimanda all’articolo dedicato sulla pillola contro l’obesità.

Conclusioni

Orforglipron rappresenta una scelta strutturalmente nuova nella classe degli agonisti recettoriali del GLP-1: non una variante orale di un peptide già esistente, ma una piccola molecola di sintesi chimica che condivide il bersaglio molecolare e si differenzia in tutto il resto. Il vantaggio pratico più evidente è la semplicità di assunzione, che restituisce ad alcuni pazienti — quelli per cui la routine mattutina del semaglutide orale è poco realistica, o per cui l’iniezione resta un ostacolo — un’opzione che prima non avevano.

Il prezzo da pagare, sul piano farmacologico, è il metabolismo via CYP3A4: un terreno con cui ogni medico ha familiarità da molte altre classi, ma che impone tre attenzioni puntuali (simvastatina, contraccettivi orali, insufficienza epatica severa) e una gestione consapevole di induttori e inibitori del citocromo. L’efficacia, in termini assoluti più contenuta rispetto a semaglutide 2,4 mg sottocutaneo o a tirzepatide alle dosi massime, resta significativa e clinicamente rilevante. I dati di mantenimento (ATTAIN-MAINTAIN) aggiungono un tassello importante: orforglipron sembra in grado di preservare gran parte del calo di peso ottenuto con un iniettabile.

In sintesi: orforglipron è una nuova opzione concreta per la terapia farmacologica dell’obesità, con un profilo di tollerabilità e di interazioni gestibile nella pratica clinica; in Italia arriverà presumibilmente nel primo quadrimestre 2027, e fino ad allora le terapie iniettabili oggi disponibili restano la scelta di riferimento.

Domande frequenti

Quando potrò prendere orforglipron in Italia?

Il dossier è in valutazione all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), ma con tempi più lunghi rispetto al semaglutide orale. La disponibilità in Italia non è collocabile prima del primo quadrimestre 2027, e in una prima fase sarà probabilmente con prescrizione a carico diretto del paziente.

È più efficace di semaglutide o tirzepatide?

Non esistono studi di confronto diretto, e i confronti indiretti tra trial diversi non sono metodologicamente affidabili. In linea generale, alla dose massima orforglipron produce un calo di peso lievemente inferiore (circa l’11% a 72 settimane) rispetto a semaglutide 2,4 mg sottocutaneo (circa il 15–17%) o a tirzepatide alle dosi massime (circa il 20%), ma con il vantaggio della somministrazione orale senza vincoli di assunzione.

Posso assumerlo se prendo già una statina?

Sì, con un’avvertenza specifica: in associazione con orforglipron la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno. Con atorvastatina e rosuvastatina non sono necessari aggiustamenti significativi.

Come si distingue dal semaglutide orale?

Sono due farmaci con il medesimo bersaglio molecolare, ma con storie chimiche diverse. Il semaglutide orale è la stessa molecola del semaglutide iniettabile (un peptide) resa assorbibile grazie a un eccipiente (SNAC) che impone l’assunzione al mattino a digiuno, con regole strette di tempistica. Orforglipron è una piccola molecola di sintesi chimica che non richiede queste precauzioni: si prende come qualsiasi altra compressa.

Se sono già in terapia con un iniettabile efficace, dovrei passare alla pillola?

Non necessariamente. Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha mostrato che il passaggio è possibile senza perdere la maggior parte del peso ottenuto, ma non c’è alcuna ragione clinica per modificare una terapia che sta funzionando bene. La decisione andrà discussa caso per caso, considerando preferenze del paziente, aderenza e risposta individuale al farmaco attuale.

Avrà gli stessi effetti collaterali degli altri GLP-1 AR?

Sì, in larga parte. Il profilo di effetti indesiderati è dominato da nausea, vomito, diarrea e costipazione, soprattutto nelle prime settimane durante la titolazione, e la frequenza tende a diminuire nel tempo. Le interazioni farmacologiche, invece, sono diverse e più articolate rispetto agli iniettabili, per le ragioni metaboliche descritte nell’articolo.

Glossario dei termini principali

Bibliografia

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Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial. Nat Med. Published online 13 May 2026.
https://doi.org/10.1038/s41591-026-04386-7

Food and Drug Administration (2026)

FOUNDAYO (orforglipron) tablets — Highlights of Prescribing Information. Eli Lilly and Company, revisione 4/2026.
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=8ac446c5-feba-474f-a103-23facb9b5c62

Horn DB, Ryan DH, Giljanovic Kis S, et al. (2025)

Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 406:2927–2944.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02165-8

Rosenstock J, Aroda VR, Bain SC, et al. (2025)

Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, in early type 2 diabetes (ACHIEVE-1). N Engl J Med. Published online 21 June 2025.
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Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al. (2025)

Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist for obesity treatment (ATTAIN-1). N Engl J Med. 393(18):1796–1806.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511774

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Uno studio ha rilevato che il semaglutide sottocutaneo (0,25-1 mg/sett) non è presente nel latte materno (inferiore a 1,7 ng/mL), con un RID massimo dell’1,26% e nessuna tossicità nei neonati. Forme orali con SNAC sono sconsigliate. Del tirzepatide mancano dati, ma il suo assorbimento nel latte è improbabile. Servono ulteriori studi.

Abbiamo parlato della cosa nell’articolo: Sicurezza di Semaglutide e Tirzepatide nell’Allattamento: Evidenze e Raccomandazioni

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Uno studio ha evidenziato un effetto più marcato di tirzepatide sulla riduzione del grasso viscerale e sottocutaneo rispetto a semaglutide. Questo farmaco influisce anche sulla massa adiposa pericardica, suggerendo un possibile beneficio cardiovascolare [Kramer et al., 2024]. Inoltre, tirzepatide potrebbe agire sul tessuto adiposo bruno, un target emergente per il trattamento dell’obesità. Modula la termogenesi e l’infiammazione, contribuendo al miglioramento del metabolismo [Hropot et al., 2023].

Un’analisi comparativa ha mostrato che entrambi i farmaci migliorano il profilo metabolico, riducono il grasso epatico e abbassano il rischio di malattie metaboliche. Tuttavia, tirzepatide sembra avere un effetto più pronunciato sulla riduzione dell’infiammazione epatica e dell’accumulo di grasso addominale [Iwamoto et al., 2024].

In sintesi, entrambi i farmaci influiscono positivamente sull’infiammazione del tessuto adiposo. Tuttavia, tirzepatide potrebbe offrire un vantaggio maggiore nella riduzione del grasso viscerale e nella modulazione dell’infiammazione sistemica. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi attraverso cui questi farmaci agiscono sul tessuto adiposo.

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Il colesterolo plasmatico è determinato principalmente dalla sintesi endogena piuttosto che dall’apporto alimentare. Sebbene una dieta equilibrata possa contribuire al miglioramento del profilo lipidico, non rappresenta il fattore determinante nel controllo dell’ipercolesterolemia, specialmente nei soggetti con predisposizione genetica.

L’accumulo di colesterolo nelle pareti arteriose favorisce la formazione di placche aterosclerotiche, che, se instabili, possono rompersi e innescare fenomeni trombotici, con conseguente ostruzione del flusso sanguigno e possibile insorgenza di eventi muscolari acuti, come l’infarto miocardico.

Le terapie ipolipemizzanti, come le statine e altri farmaci innovativi, non solo riducono i livelli di colesterolo LDL, ma stabilizzano la placca aterosclerotica, diminuendo il rischio di rottura. Recentemente, farmaci impiegati per la gestione del peso corporeo, come il tirzepatide e il semaglutide, hanno dimostrato di ridurre l’infiammazione vascolare e contribuire alla stabilizzazione della placca, con effetti positivi sulla mortalità cardiovascolare e generale.

Il controllo dell’ipercolesterolemia mediante terapie farmacologiche mirate è quindi cruciale per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, andando oltre il semplice intervento dietetico.

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Meccanismo d’azione

Semaglutide

Semaglutide è un agonista del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1), un ormone incretinico che regola la glicemia e l’appetito. Questo farmaco agisce attraverso:

• Riduzione dell’appetito: incrementando la sensazione di sazietà e diminuendo la fame.
• Rallentamento dello svuotamento gastrico: riducendo il picco glicemico postprandiale
• Miglioramento della regolazione insulinica: aumentando la secrezione di insulina e diminuendo la produzione di glucagone.

Tirzepatide

Tirzepatide è un farmaco innovativo che combina l’azione di un agonista del recettore GLP-1 con quella di un agonista del recettore GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questo doppio meccanismo fornisce:

• Maggiore efficacia nel controllo dell’appetito rispetto ai soli agonisti GLP-1.
• Miglioramento del metabolismo del glucosio e maggiore sensibilità all’insulina.
• Riduzione del grasso viscerale con effetti cardioprotettivi e metabolici superiori.

Benefici sulla perdita di peso

Gli studi clinici hanno dimostrato che entrambi i farmaci possono portare a una perdita di peso significativa:

• Semaglutide: fino al 15% del peso corporeo in un anno.
• Tirzepatide: fino al 20% del peso corporeo, con una maggiore efficacia rispetto a semaglutide.

Questa riduzione del peso ha numerosi effetti benefici sulla salute, che verranno discussi nei paragrafi seguenti.

Benefici sulla salute generale

1. Miglioramento della salute cardiovascolare

• Riduzione della pressione arteriosa: la perdita di peso diminuisce il carico sul cuore e migliora la circolazione.
• Miglioramento del profilo lipidico: riduzione del colesterolo LDL e dei trigliceridi, con aumento del colesterolo HDL.
• Riduzione dell’infiammazione sistemica: riduzione dei marker infiammatori come la proteina C-reattiva (PCR), che è correlata a un minor rischio di eventi cardiovascolari.
• Diminuzione del rischio di infarto e ictus: gli studi mostrano che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con diabete e del 19% il rischio di morte nei pazienti infartuati.
• Miglioramento dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata: probabilmente correlati alla sua capacità di ridurre la massa grassa e la risposta infiammatoria.

2. Effetti benefici sul metabolismo e sulla glicemia

• Migliore controllo glicemico: riduzione dell’HbA1c, con effetti benefici nei pazienti con diabete di tipo 2.
• Aumento della sensibilità all’insulina: riducendo l’insulino-resistenza, un fattore chiave nello sviluppo del diabete e della sindrome metabolica.
• Riduzione del rischio di diabete: in individui obesi ma non diabetici, la perdita di peso riduce drasticamente la probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2.

3. Miglioramenti nella salute del fegato

• Riduzione della steatosi epatica: sia semaglutide che tirzepatide riducono significativamente il fegato grasso (NAFLD), una condizione associata a obesità e diabete.
• Prevenzione della fibrosi epatica: il miglioramento metabolico riduce il rischio di progressione verso la steatoepatite non alcolica (NASH), una delle principali cause di cirrosi.

4. Benefici renali

• Riduzione del rischio di nefropatia diabetica: grazie al miglior controllo glicemico e alla riduzione della pressione arteriosa.
• Diminuzione della proteinuria: miglioramento della funzione renale nei pazienti con malattia renale cronica associata all’obesità.
• Riduzione del rischio di morte: i pazienti affetti da insufficienza renale cronica hanno mostrato una riduzione della mortalità del 20%.

Conclusione

Semaglutide e tirzepatide rappresentano due delle strategie farmacologiche più efficaci per la perdita di peso e il miglioramento della salute generale. Oltre ai benefici evidenti sulla riduzione del peso corporeo, questi farmaci offrono una protezione significativa contro le malattie cardiovascolari, il diabete, le patologie epatiche e renali, oltre a migliorare la funzione cognitiva e la qualità della vita. L’utilizzo di questi farmaci sta rivoluzionando il trattamento dell’obesità e delle sue complicanze, fornendo una soluzione efficace e sicura per milioni di persone nel mondo.

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