Introduzione

La percezione pubblica dei nuovi farmaci per l’obesità è dominata da una gara di percentuali: quale fa perdere il 15%, quale supera il 20%, quale si avvicina al 30% del peso iniziale. È comprensibile, perché l’aumento dell’efficacia ha trasformato le possibilità terapeutiche. La semaglutide 2,4 mg ha prodotto nello studio STEP 1 un calo medio del 14,9% a 68 settimane; la tirzepatide, alla dose di 15 mg, è arrivata al 20,9% nell’analisi principale di SURMOUNT-1 (Wilding et al., 2021; Jastreboff et al., 2022).

La ricerca non si è fermata. La retatrutide, che agisce sui recettori di GIP, GLP-1 e glucagone, dispone ora di due studi di fase 3 pubblicati integralmente il 29 settembre 2026: TRIUMPH-1 sul New England Journal of Medicine e TRIUMPH-2 su The Lancet.

In TRIUMPH-1, condotto su 2.339 adulti senza diabete, la dose di 12 mg ha prodotto una perdita media di peso del 25,0% a 80 settimane, contro il 3,9% con placebo, nell’analisi principale che considera anche le interruzioni del trattamento. Il valore del 28,3%, inizialmente riportato nei comunicati aziendali, deriva invece dall’efficacy estimand, che stima il risultato nell’ipotesi di prosecuzione della terapia prevista: non è un dato smentito, ma una diversa analisi dello stesso studio (Jastreboff et al., 2026b).

In TRIUMPH-2, su 1.152 adulti con sovrappeso od obesità e diabete di tipo 2, la perdita media con 12 mg è stata del 18,8% a 80 settimane, contro il 5,1% con placebo, nell’analisi principale; con l’efficacy estimand è risultata del 20,8%, contro il 4,0% (Bellido et al., 2026).

Questi risultati documentano un’efficacia importante, ma non costituiscono un confronto diretto con semaglutide o tirzepatide: popolazioni, durata e caratteristiche degli studi differiscono. Per i dettagli sui risultati e sulla tollerabilità si rimanda all’articolo «Retatrutide e CagriSema: i nuovi farmaci anti-obesità».

Con il termine pipeline si indica l’insieme delle molecole in sviluppo, dalle prime sperimentazioni sull’uomo fino agli studi necessari per l’approvazione. Oggi comprende agonisti di più recettori, farmaci basati sull’amilina, piccole molecole orali, formulazioni a lunga durata e trattamenti rivolti alla composizione corporea. La domanda non è più soltanto se un farmaco possa determinare un calo clinicamente importante, ma come rendere il trattamento più efficace per il singolo paziente, più tollerabile e più sostenibile nel tempo (Park et al., 2025).

Il futuro non si deciderà soltanto su quanto peso fa perdere un farmaco, ma su chi riesce a usarlo, per quanto tempo, con quali benefici e a quale costo.

L’efficacia continua a contare, ma non basta

La possibilità di ottenere cali ponderali vicini a quelli osservati dopo alcuni interventi di chirurgia bariatrica rappresenta un risultato straordinario, ma non permette di considerare chiusa la ricerca sull’efficacia. I confronti con la chirurgia devono rimanere prudenti: cambiano la popolazione trattata, la durata dell’osservazione, il modo in cui viene calcolato il calo e, soprattutto, la disponibilità di dati a lungo termine.

Inoltre, una media non descrive tutti i pazienti. Alcune persone perdono molto più del valore medio, altre molto meno; alcune non raggiungono la dose prevista, mentre altre partono da un’obesità tanto grave che anche un calo del 20–25% può lasciare un rischio clinico rilevante. Per questo la ricerca continua a studiare agonisti multipli, associazioni con l’amilina e dosi differenti delle molecole esistenti.

Il punto, quindi, non è che perdere più peso abbia smesso di contare. È cambiato il significato della gara: l’efficacia deve essere sufficiente per il bisogno clinico individuale e va valutata insieme a sicurezza, tollerabilità, qualità del calo ponderale e possibilità di proseguire la terapia.

BGM0504: un nuovo agonista GIP/GLP-1 ancora in fase 2

Un’altra molecola in sviluppo è BGM0504, agonista dei recettori GIP e GLP-1 somministrato una volta alla settimana. In uno studio randomizzato di fase 2, condotto in 120 adulti cinesi con sovrappeso od obesità senza diabete, dopo 24 settimane il calo medio del peso è stato del 10,68% con 5 mg, del 16,07% con 10 mg e del 18,33% con 15 mg, rispetto a un aumento dello 0,13% con placebo (Ji et al., 2026).

Il risultato è rilevante, ma non permette confronti con tirzepatide o con altre molecole valutate in studi differenti. La sperimentazione era breve, comprendeva pochi partecipanti ed è stata condotta esclusivamente in Cina. Gli eventi avversi erano prevalentemente gastrointestinali e aumentavano con la dose. BGM0504 non è approvato e dovrà confermare efficacia, tollerabilità e sicurezza negli studi di fase 3.

EloraTZP: associare eloralintide e tirzepatide

EloraTZP è una combinazione sperimentale di eloralintide, agonista selettivo dell’amilina, e tirzepatide, attiva sui recettori GIP e GLP-1.

Il 30 settembre 2026 Lilly ha comunicato i risultati di uno studio randomizzato di fase 2b, presentato al congresso EASD, su 367 adulti con sovrappeso o obesità e diabete tipo 2. A 48 settimane, eloralintide 9 mg associata a tirzepatide 15 mg ha prodotto un calo ponderale medio del 23,3%, contro il 14,8% con tirzepatide 15 mg da sola.

Queste percentuali derivano dall’efficacy estimand: stimano il risultato nell’ipotesi di prosecuzione della terapia prevista. Il confronto con tirzepatide era secondario; l’obiettivo principale riguardava il confronto con placebo.

La maggiore efficacia va valutata insieme alla tollerabilità: nei gruppi trattati con la combinazione, le interruzioni per eventi avversi variavano dal 10,8% al 27%, contro il 2,9% con tirzepatide.

Sono risultati preliminari, comunicati dall’azienda, che richiedono conferma negli studi di fase 3. Nel trial i farmaci venivano somministrati con iniezioni separate; è prevista una co-formulazione con titolazione ottimizzata. Questi dati non costituiscono un’indicazione ad associare autonomamente i trattamenti.

Tollerabilità e continuità terapeutica

Un farmaco molto potente serve poco se il paziente non riesce ad assumerlo con continuità. Nausea, vomito, diarrea, stipsi e altri disturbi gastrointestinali sono generalmente lievi o moderati, ma in alcune persone limitano l’aumento della dose o determinano la sospensione. Anche costi, disponibilità e difficoltà organizzative possono interrompere una terapia efficace.

Uno studio retrospettivo statunitense su 7.881 persone trattate nella pratica clinica con semaglutide o tirzepatide ha mostrato che il 20,4% aveva interrotto entro tre mesi e un altro 32,0% tra tre e dodici mesi. Il calo medio a un anno era inferiore a quello dei trial registrativi, soprattutto tra chi aveva sospeso precocemente o era rimasto a dosi più basse. Il dato non può essere trasferito automaticamente alla realtà italiana, ma chiarisce la distanza che può esistere tra efficacia sperimentale ed efficacia nella vita quotidiana (Gasoyan et al., 2025).

Il futuro dei farmaci per l’obesità comprende quindi molecole e schemi capaci di ridurre gli effetti indesiderati, titolazioni più flessibili e formulazioni che si adattino meglio alle preferenze del paziente. La dose massima non è necessariamente la dose migliore per tutti: nella pratica conta la dose efficace individuale, cioè quella che produce un beneficio adeguato e sostenibile con una tollerabilità accettabile.

Mantenere il risultato nel tempo

Il limite principale della terapia dell’obesità non è soltanto perdere peso, ma mantenere il risultato. Negli studi STEP 4 e SURMOUNT-4, chi ha continuato rispettivamente la semaglutide o la tirzepatide ha mantenuto o ampliato il calo, mentre chi è passato al placebo ha ripreso progressivamente peso (Rubino et al., 2021; Aronne et al., 2024). Il fenomeno non indica dipendenza dal farmaco: riflette la riattivazione dei meccanismi biologici che favoriscono il recupero ponderale quando viene meno il trattamento.

L’obesità è una malattia cronica, ma il trattamento cronico non significa necessariamente stessa molecola e stessa dose per tutta la vita. La ricerca sta valutando strategie differenti: prosecuzione alla dose efficace individuale, passaggio a una formulazione più pratica, impiego sequenziale di farmaci diversi e molecole a durata più lunga.

Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha fornito una prima prova concreta della terapia sequenziale. Persone che avevano perso peso con semaglutide o tirzepatide sono state assegnate a orforglipron orale oppure al placebo: il passaggio a orforglipron ha consentito di conservare una quota sensibilmente maggiore del calo ottenuto. Questo risultato non dimostra che la sostituzione sia adatta a tutti, ma apre una strada diversa dalla semplice alternativa tra continuare indefinitamente lo stesso iniettabile e sospendere ogni terapia (Aronne et al., 2026).

Anche le formulazioni a lunga durata possono facilitare la continuità. La maridebart cafraglutide, nota durante lo sviluppo come MariTide, è stata somministrata mensilmente in uno studio di fase 2 e si trova ora in fase 3. Una somministrazione meno frequente potrebbe risultare utile nella terapia cronica, anche se efficacia, sicurezza e reale vantaggio sul mantenimento dovranno essere confermati (Jastreboff et al., 2025). Il motivo per cui il peso tende a risalire dopo la sospensione è approfondito nell’articolo «Perché si recuperano i chili persi».

Perdere grasso preservando muscolo e funzione

Il peso corporeo non distingue il grasso dal muscolo, dall’acqua e dagli altri tessuti. Durante un calo importante diminuisce soprattutto la massa grassa, ma si riduce anche la massa magra. Questo non equivale automaticamente a una perdita patologica di muscolo: la massa magra misurata con DXA comprende infatti acqua e tessuti non adiposi, mentre forza, prestazione fisica e autonomia sono aspetti distinti.

Nella maggior parte degli adulti con obesità e una buona riserva muscolare non è stato dimostrato che semaglutide o tirzepatide provochino una compromissione funzionale. Nello studio SEMALEAN la massa magra è diminuita inizialmente e si è poi stabilizzata, mentre la forza di presa è migliorata. L’attenzione deve essere maggiore negli anziani, nelle persone fragili, nei pazienti con sarcopenia o con una ridotta riserva muscolare (Alissou et al., 2026). Il tema è discusso più estesamente nell’articolo «Semaglutide e tirzepatide fanno perdere massa muscolare?».

Una nuova linea di ricerca affianca ai farmaci che riducono l’appetito alcune molecole dirette alla composizione corporea. In un trial randomizzato di fase 2, l’associazione tra bimagrumab e semaglutide ha determinato un calo rilevante del peso e della massa grassa, preservando meglio la massa magra rispetto alla sola semaglutide (Heymsfield et al., 2026). È un risultato importante, ma non ancora sufficiente per concludere che questi trattamenti migliorino la forza, la mobilità o gli esiti clinici. Nello studio RESILIENT sulla miosite a corpi inclusi, bimagrumab ha aumentato la massa magra senza migliorare la distanza percorsa in sei minuti; anche nell’estensione fino a due anni non sono emersi vantaggi clinicamente significativi sulla mobilità o sulla forza muscolare (Hanna et al., 2019; Amato et al., 2021). È un esempio significativo del fatto che la quantità di muscolo non coincide necessariamente con la sua funzione. Il vero obiettivo non è conservare un numero alla DXA: è preservare un muscolo che funzioni.

Trattare le complicanze, non soltanto il peso

La trasformazione più importante riguarda probabilmente gli obiettivi terapeutici. Il peso rimane un indicatore utile, ma il fine clinico è ridurre malattia, disabilità e mortalità. Gli studi più recenti hanno iniziato a valutare eventi cardiovascolari, insufficienza cardiaca, apnee ostruttive del sonno, danno renale e steatoepatite metabolica.

È la stessa direzione indicata nel 2026 da una Scientific Statement dell’Endocrine Society: gli obiettivi della terapia dovrebbero essere definiti in rapporto al miglioramento della salute, non soltanto come variazione percentuale del peso. Il documento richiama la composizione corporea, la funzione fisica, la qualità di vita, il controllo delle complicanze e l’eterogeneità della risposta individuale. Non si tratta però di una linea guida e non introduce nuove indicazioni, soglie o algoritmi terapeutici (Jastreboff et al., 2026).

Cuore e rene

Nello studio SELECT, condotto in persone con sovrappeso o obesità, malattia cardiovascolare e assenza di diabete, la semaglutide ha ridotto del 20% il rischio relativo dell’endpoint composto da morte cardiovascolare, infarto non fatale e ictus non fatale (Lincoff et al., 2023). Un’analisi prespecificata ha mostrato anche una riduzione degli esiti renali compositi e un rallentamento del declino della funzione renale (Colhoun et al., 2024).

Nello studio SUMMIT, la tirzepatide ha ridotto il rischio dell’endpoint composto da morte cardiovascolare o peggioramento dell’insufficienza cardiaca nelle persone con obesità e scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, migliorando anche sintomi e limitazioni fisiche (Packer et al., 2025). Studi di grandi dimensioni come SURMOUNT-MMO stanno ora verificando se questi benefici si traducano in una riduzione più ampia di morbilità e mortalità nelle persone con obesità, anche in prevenzione primaria (Lam et al., 2025).

Apnee ostruttive del sonno e fegato

Nei due trial SURMOUNT-OSA, la tirzepatide ha ridotto in modo marcato l’indice di apnea-ipopnea, il carico ipossico e il peso corporeo nelle persone con obesità e apnee ostruttive del sonno moderate o gravi (Malhotra et al., 2024). Nello studio ESSENCE, la semaglutide 2,4 mg ha ottenuto la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi nel 62,9% dei partecipanti, rispetto al 34,3% con placebo; anche il miglioramento della fibrosi senza peggioramento della MASH è risultato più frequente (Sanyal et al., 2025).

Questi risultati non dimostrano che ogni beneficio sia indipendente dal dimagrimento. Nelle apnee, nel fegato e nell’insufficienza cardiaca una parte dell’effetto può dipendere dalla riduzione del peso e del grasso viscerale; in altri casi possono contribuire meccanismi metabolici o antinfiammatori. Per il paziente, tuttavia, la distinzione biologica è meno importante dell’esito finale: respirare meglio, ridurre gli eventi, preservare la funzione degli organi.

Formulazioni orali, farmaci mensili e accessibilità

La migliore terapia possibile non produce alcun beneficio se rimane fuori dalla portata della maggior parte delle persone. Prezzo, rimborso, capacità produttiva, distribuzione e semplicità d’uso sono quindi parte integrante dell’innovazione.

Le formulazioni orali rispondono a bisogni diversi. La semaglutide orale (Wegovy Pill) è una molecola peptidica e richiede particolari modalità di assunzione; nello studio OASIS 4, alla dose di 25 mg, ha prodotto un calo ponderale dello stesso ordine di grandezza osservato con la formulazione iniettabile negli studi registrativi, pur in assenza di un confronto diretto (Wharton et al., 2025a). Orforglipron è invece una piccola molecola non peptidica, viene assunta senza le stesse restrizioni rispetto a cibo e acqua, e potrebbe essere prodotta più facilmente su larga scala. In ATTAIN-1 ha determinato un calo significativo, ma mediamente inferiore a quello osservato nei trial delle incretine iniettabili più efficaci (Wharton et al., 2025b).

Non esiste quindi una regola secondo cui una compressa debba essere meno efficace di un’iniezione. Molecola, dose, assorbimento e aderenza contano più della via di somministrazione. Inoltre, lo stato regolatorio e la disponibilità di semaglutide orale e orforglipron non sono uguali in tutti i Paesi e possono cambiare rapidamente.

Le compresse non sostituiranno necessariamente gli iniettabili, così come i farmaci mensili non sostituiranno quelli settimanali. Amplieranno le possibilità di scelta. Per alcune persone conterà soprattutto l’efficacia massima; per altre la semplicità, la discrezione, la frequenza di somministrazione o il costo.

Verso una terapia personalizzata

Oggi il confronto tra farmaci si basa soprattutto sulle medie. Nella pratica clinica, però, le risposte sono eterogenee: variano l’effetto sull’appetito, il calo ponderale, la tollerabilità e l’impatto sulle singole complicanze. Un farmaco può essere eccellente per un paziente e poco utile per un altro.

Il futuro potrebbe quindi assomigliare più alla terapia dell’ipertensione che a una graduatoria sportiva: molecole diverse, associazioni e dosi adattate al profilo clinico. La presenza di MASH, apnee ostruttive, malattia cardiovascolare, insufficienza cardiaca, diabete, fragilità o rischio di sarcopenia potrà influenzare la scelta insieme alle preferenze personali e alla risposta osservata.

I test genetici disponibili non consentono ancora di prevedere quale farmaco funzionerà meglio nel singolo individuo. La personalizzazione, oggi, rimane soprattutto clinica: obiettivi concordati, aumento graduale della dose, valutazione della risposta e modifica della strategia quando il beneficio non è adeguato. Le ragioni per cui semaglutide o tirzepatide possono sembrare inefficaci sono approfondite nell’articolo «Semaglutide o tirzepatide non funzionano?».

La prova della pratica clinica

I trial randomizzati stabiliscono se un trattamento può funzionare e permettono di attribuirgli con maggiore sicurezza un beneficio o un rischio. La real-world evidence, cioè i dati raccolti durante l’uso nella pratica quotidiana, risponde a domande differenti: quante persone iniziano davvero il trattamento, quante lo continuano, quali dosi raggiungono, perché lo interrompono e quali risultati ottengono fuori dai centri sperimentali.

Le due fonti di evidenza sono complementari. I grandi studi pragmatici e osservazionali potranno chiarire l’impatto su disabilità, ospedalizzazioni, complicanze e costi sanitari, ma non sostituiranno i trial controllati nella dimostrazione di causalità. Il successo della nuova farmacoterapia dell’obesità dipenderà dalla capacità di trasformare l’efficacia biologica in un beneficio accessibile e duraturo nella popolazione.

Conclusioni

La ricerca continua a cercare farmaci capaci di produrre un calo ponderale maggiore, perché l’efficacia conserva un valore decisivo nelle forme più gravi e nei pazienti che rispondono poco. La percentuale di peso perso, tuttavia, non basta più a definire il valore di una terapia.

Il futuro dei farmaci per l’obesità dipenderà dall’equilibrio tra efficacia e tollerabilità, dalla possibilità di conservare il risultato, dalla qualità del calo ponderale, dalla prevenzione delle complicanze e dall’accessibilità. Non emergerà necessariamente un unico vincitore. È più probabile che aumentino le opzioni e che il progresso consista nel trovare il farmaco giusto, alla dose giusta, per il paziente giusto.

In sintesi: il futuro dei farmaci per l’obesità non sarà soltanto una percentuale più alta sulla bilancia. Sarà una terapia cronica e personalizzata, capace di ridurre il grasso preservando la funzione, migliorare la salute oltre il peso e adattarsi alle necessità cliniche ed economiche della persona.

Domande frequenti

I nuovi farmaci faranno perdere ancora più peso?

Alcune molecole sperimentali hanno già mostrato perdite di peso importanti. In TRIUMPH-1, pubblicato nel settembre 2026, retatrutide 12 mg ha prodotto un calo medio del 25,0% a 80 settimane nelle persone senza diabete, considerando anche le interruzioni del trattamento. Questo risultato non dimostra una superiorità rispetto ad altri farmaci studiati in condizioni differenti e non garantisce lo stesso calo a ogni paziente. La retatrutide resta sperimentale: efficacia, tollerabilità e possibilità di mantenere il beneficio devono essere considerate insieme.

Un farmaco futuro permetterà di sospendere definitivamente la terapia?

Al momento non esistono prove che una nuova molecola possa eliminare in modo permanente la predisposizione biologica al recupero del peso. Potrebbero però diventare possibili strategie più flessibili, come dosi individualizzate, formulazioni meno frequenti o il passaggio da un farmaco a un altro nella fase di mantenimento.

Servirà a tutti un farmaco per preservare il muscolo?

No. Nella maggior parte degli adulti con una buona riserva muscolare non è stata dimostrata una perdita funzionale causata dalle incretine. I trattamenti diretti alla massa muscolare potrebbero risultare più utili negli anziani, nelle persone fragili o con sarcopenia, ma devono ancora dimostrare benefici clinici oltre alla composizione corporea.

Le compresse sostituiranno le iniezioni?

Non necessariamente. Le compresse ampliano la scelta e possono facilitare l’accesso o l’accettazione della terapia; gli iniettabili possono offrire maggiore efficacia o una somministrazione meno frequente. La preferenza dipenderà dalla molecola, dal profilo clinico e dalle esigenze del paziente.

In futuro si potrà scegliere il farmaco con un test genetico?

Non ancora. Alcune varianti genetiche possono influenzare la risposta, ma i dati disponibili non giustificano test commerciali per scegliere tra semaglutide, tirzepatide o altri farmaci. Oggi la personalizzazione si basa sulla valutazione clinica e sulla risposta osservata durante il trattamento.

Conviene aspettare un farmaco nuovo prima di iniziare?

Se esiste già un’indicazione al trattamento, in genere non vi è ragione di lasciare l’obesità non trattata nell’attesa di una molecola sperimentale. La scelta deve considerare benefici attesi, rischi, costi, alternative disponibili e preferenze della persona, all’interno della relazione tra medico e paziente.

Glossario dei termini principali

Bibliografia

Alissou M, et al. (2026). Impact of Semaglutide on fat mass, lean mass and muscle function in patients with obesity: The SEMALEAN study. Diabetes, Obesity and Metabolism. 28(1):112–121. DOI: 10.1111/dom.70141.

Amato AA, et al. (2021). Efficacy and Safety of Bimagrumab in Sporadic Inclusion Body Myositis: Long-Term Extension of RESILIENT. Neurology. 96(12)–e1607. DOI: 10.1212/WNL.0000000000011626.

Aronne LJ, et al. (2024). Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 331(1):38–48. DOI: 10.1001/jama.2023.24945.

Aronne LJ, et al. (2026). Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial. Nature Medicine. 32(7):2679–2687. DOI: 10.1038/s41591-026-04386-7.

Bellido V, le Roux CW, Ekinci EI, et al. (2026). Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. Pubblicato online il 29 settembre 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01861-1.

Colhoun HM, et al. (2024). Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nature Medicine. 30(7):2058–2066. DOI: 10.1038/s41591-024-03015-5.

Cummings JL, et al. (2026). Efficacy and safety of oral semaglutide 14 mg (flexible dose) in early-stage symptomatic Alzheimer’s disease (EVOKE and EVOKE+): two phase 3, randomised, placebo-controlled trials. The Lancet. 407(10544):2167–2179. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00459-9.

Eli Lilly and Company (2026). EloraTZP: risultati del confronto con tirzepatide 15 mg negli adulti con obesità e diabete tipo 2. Comunicato aziendale del 30 settembre 2026 sui risultati dello studio di fase 2b NCT06603571, presentati al congresso EASD. Fonte aziendale, distinta da una pubblicazione scientifica peer-reviewed. Testo del comunicato.

Gasoyan H, et al. (2025). Changes in weight and glycemic control following obesity treatment with semaglutide or tirzepatide by discontinuation status. Obesity. 33(9):1657–1667. DOI: 10.1002/oby.24331.

Hanna MG, et al. (2019). Safety and efficacy of intravenous bimagrumab in inclusion body myositis (RESILIENT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial. The Lancet Neurology. 18(9):834–844. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30200-5.

Heymsfield SB, et al. (2026). Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine. 32(3):869–882. DOI: 10.1038/s41591-026-04204-0.

Jastreboff AM, et al. (2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. 387(3):205–216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.

Jastreboff AM, et al. (2025). Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 393(9):843–857. DOI: 10.1056/NEJMoa2504214.

Jastreboff AM, et al. (2026a). Obesity science, research gaps, and opportunities in the new era of obesity medicines: an Endocrine Society scientific statement. Endocrine Reviews. bnag025. DOI: 10.1210/endrev/bnag025.

Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al. (2026b). Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine. Pubblicato online il 29 settembre 2026. Studio TRIUMPH-1. DOI: 10.1056/NEJMoa2604169.

Ji L, Yang G, Huang Y, et al. (2026). Effectiveness, Safety and Pharmacokinetics of BGM0504, a Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Chinese Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: A Phase 2 Multicentre, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. Pubblicazione online anticipata. DOI: 10.1111/dom.71193.

Lam CSP, et al. (2025). Tirzepatide for reduction of morbidity and mortality in adults with obesity: rationale and design of the SURMOUNT-MMO trial. Obesity. 33(9):1645–1656. DOI: 10.1002/oby.24332.

Lincoff AM, et al. (2023). Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine. 389(24):2221–2232. DOI: 10.1056/NEJMoa2307563.

Malhotra A, et al. (2024). Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. New England Journal of Medicine. 391(13):1193–1205. DOI: 10.1056/NEJMoa2404881.

Packer M, et al. (2025). Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. New England Journal of Medicine. 392(5):427–437. DOI: 10.1056/NEJMoa2410027.

Park C, et al. (2025). A glimpse into the pipeline of anti-obesity medication development: combining multiple receptor pathways. Frontiers in Endocrinology. 16:1630199. Revisione narrativa. DOI: 10.3389/fendo.2025.1630199.

Rubino D, et al. (2021). Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 325(14):1414–1425. DOI: 10.1001/jama.2021.3224.

Sanyal AJ, et al. (2025). Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis. New England Journal of Medicine. 392(21):2089–2099. DOI: 10.1056/NEJMoa2413258.

Wharton S, et al. (2025a). Oral Semaglutide at a Dose of 25 mg in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 393(11):1077–1087. DOI: 10.1056/NEJMoa2500969.

Wharton S, et al. (2025b). Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. New England Journal of Medicine. 393(24):2368–2379. DOI: 10.1056/NEJMoa2511774.

Wilding JPH, et al. (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. 384(11):989–1002. DOI: 10.1056/NEJMoa2032183.

L'articolo Il futuro dei farmaci per l’obesità: non soltanto perdere più peso proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Sintesi. Orforglipron è la prima piccola molecola non peptidica della classe degli agonisti del recettore GLP-1. La Food and Drug Administration statunitense lo ha approvato il 1° aprile 2026 con il nome commerciale di Foundayo.

A 72 settimane, alla dose massima commerciale equivalente di 17,2 mg al giorno — corrispondente ai 36 mg della formulazione sperimentale usata in ATTAIN-1 — il farmaco produce una perdita di peso media dell’11,2% nei pazienti con obesità senza diabete (Wharton et al., 2025).

La natura non peptidica spiega due aspetti centrali: il vantaggio pratico di una compressa quotidiana senza vincoli di assunzione e il profilo di interazioni farmacologiche, legato al metabolismo tramite CYP3A4. In Italia orforglipron non è ancora disponibile: l’arrivo è atteso non prima del primo quadrimestre 2027.

Introduzione

Il 13 maggio 2026, al Congresso ECO di Istanbul, una sessione del programma scientifico è stata dedicata alla domanda che sta riorganizzando l’agenda della terapia farmacologica dell’obesità: cosa fare dopo aver ottenuto il calo di peso, quando si tratta di tenerlo nel tempo. Tra i farmaci al centro della discussione c’è orforglipron, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense poche settimane prima, il 1° aprile 2026, con il nome commerciale di Foundayo.

Orforglipron non è una versione orale di un farmaco già esistente. Non è nemmeno una formulazione migliorata di una molecola precedente. È una molecola nuova della classe degli agonisti recettoriali del GLP-1 (GLP-1 AR).

La novità sta nella struttura: orforglipron non è un peptide. È una piccola molecola di sintesi chimica, progettata per attivare il recettore del GLP-1 e per essere assunta per bocca.

Per il lettore che vuole il quadro comparativo — dove si colloca orforglipron rispetto al semaglutide orale (Wegovy pill), e quando arriveranno entrambi in Italia — c’è già un articolo dedicato sul sito («Pillola contro l’obesità: semaglutide orale e orforglipron»).

Questo articolo, invece, approfondisce il singolo farmaco: come funziona, cosa dicono i trial registrativi, cosa riporta il label FDA e quali interazioni farmacologiche il medico deve conoscere.

Ma cosa cambia, in pratica, per il medico e per il paziente?

Come funziona orforglipron: una piccola molecola, non un peptide

Il GLP-1 (glucagon-like peptide-1) è un ormone prodotto naturalmente dall’intestino dopo i pasti. Riduce l’appetito, rallenta lo svuotamento gastrico e partecipa alla regolazione della glicemia.

Tutti i farmaci della classe GLP-1 AR finora disponibili — liraglutide, semaglutide, dulaglutide e il duale GIP/GLP-1 tirzepatide — sono peptidi. Sono molecole grandi, composte da catene di aminoacidi. Funzionano bene, ma risultano fragili dal punto di vista chimico.

Acido gastrico ed enzimi digestivi degradano facilmente i peptidi. Per questo motivo quasi tutti i GLP-1 AR si somministrano per iniezione. L’unica eccezione finora era il semaglutide orale, che attraversa la mucosa gastrica grazie a un eccipiente speciale, lo SNAC.

Orforglipron affronta lo stesso problema in modo diverso. Non è un peptide: è una piccola molecola di sintesi chimica, progettata al computer per attivare il recettore del GLP-1 endogeno senza somigliargli nella struttura.

La conseguenza pratica è rilevante. Una piccola molecola attraversa naturalmente la parete intestinale. Orforglipron raggiunge una biodisponibilità orale del 77% senza tecnologie speciali di assorbimento (FDA, 2026).

Questo significa che non servono SNAC, digiuno mattutino, attese prima di mangiare, restrizioni sulla quantità d’acqua o separazione da altri farmaci. Il paziente assume una compressa al giorno, in qualsiasi momento, con o senza cibo. L’emivita è di 29–49 ore, sufficiente per la monosomministrazione quotidiana.

Orforglipron non è la versione orale del semaglutide: è una molecola completamente diversa, con la stessa destinazione farmacologica.

Il rovescio della medaglia riguarda il metabolismo. Una piccola molecola di sintesi chimica passa dal fegato e utilizza il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), come molti farmaci già familiari al medico generalista: macrolidi, antifungini, antivirali, antiepilettici e numerose altre molecole.

Questo crea un profilo di interazioni farmacologiche diverso da quello dei GLP-1 AR peptidici. I peptidi, infatti, vengono degradati da peptidasi e non passano in modo significativo dai citocromi. La sezione dedicata alle interazioni riprende questo punto in modo pratico.

Per il confronto pratico tra orforglipron, semaglutide e tirzepatide — e per capire perché i GLP-1 peptidici hanno poche interazioni metaboliche mentre orforglipron richiede più attenzione — si può leggere anche l’articolo sulle interazioni GLP-1 con altri farmaci.

Il programma di sviluppo ATTAIN

Lo sviluppo clinico di orforglipron è stato il più ampio mai condotto per una piccola molecola GLP-1 AR. Il programma ATTAIN ha arruolato oltre 4500 pazienti in due trial di fase 3 indipendenti, ai quali si è affiancato un programma diabetologico parallelo (ACHIEVE) e, più recentemente, un trial dedicato al mantenimento del peso (ATTAIN-MAINTAIN).

ATTAIN-1: obesità senza diabete

ATTAIN-1 (Wharton et al., 2025) è il trial registrativo di riferimento per l’indicazione obesità. Lo studio di fase 3, multinazionale, randomizzato e in doppio cieco, ha arruolato 3127 adulti con obesità (BMI ≥30) o sovrappeso (BMI ≥27) con almeno una complicanza correlata al peso, esclusi i diabetici di tipo 2. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:3:3:4 a orforglipron 5,5 mg, 9 mg o 17,2 mg al giorno (rispettivamente 6, 12 e 36 mg della formulazione sperimentale) oppure placebo, per 72 settimane, in associazione a counselling sullo stile di vita.

ATTAIN-2: obesità con diabete di tipo 2

ATTAIN-2 (Horn et al., 2025) ha replicato lo stesso disegno su 1613 pazienti con BMI ≥27 e diabete di tipo 2, con emoglobina glicata fra 7% e 10% al basale, in terapia con un massimo di tre antidiabetici orali o solo dieta. La popolazione era più anziana (età media 57 anni) e con maggiore comorbilità cardiovascolare.

ACHIEVE-1: diabete di tipo 2 precoce

In parallelo, lo studio ACHIEVE-1 (Rosenstock et al., 2025) ha valutato orforglipron come terapia in monosomministrazione del diabete di tipo 2, in pazienti in controllo inadeguato con dieta ed esercizio. È il trial che ha aperto la prospettiva di un’indicazione diabetologica autonoma per il farmaco.

ATTAIN-MAINTAIN: dall’iniettabile alla compressa

ATTAIN-MAINTAIN (Aronne et al., 2026), pubblicato su Nature Medicine, ha esplorato una domanda clinicamente molto sentita: che cosa succede se un paziente che ha già perso peso con un iniettabile passa a orforglipron orale? Il trial ha arruolato 376 adulti che avevano completato lo studio SURMOUNT-5 con tirzepatide o semaglutide 2,4 mg (con un calo di almeno il 5%), poi randomizzati per 52 settimane a orforglipron oppure placebo. Nei pazienti che venivano dalla tirzepatide, orforglipron ha mantenuto il 74,7% del peso perso contro il 49,2% del placebo; in quelli che venivano dal semaglutide, il 79,3% contro il 37,6% (Aronne et al., 2026). Un approfondimento dedicato è disponibile sul sito («ATTAIN-MAINTAIN: passare dall’iniezione alla pillola mantenendo il peso si può?»).

Efficacia clinica di orforglipron

I dati di efficacia riportati qui sono quelli del treatment-regimen estimand, cioè l’approccio statistico più vicino alla pratica clinica reale, perché non esclude i pazienti che interrompono la terapia (Wharton et al., 2025). I dati riferiti ai soli pazienti che hanno completato la terapia come previsto (efficacy estimand) sono leggermente superiori.

Pazienti senza diabete (ATTAIN-1)

Alla dose massima commerciale equivalente di 17,2 mg al giorno — corrispondente ai 36 mg della formulazione sperimentale usata in ATTAIN-1 — dopo 72 settimane la perdita di peso media è stata dell’11,2%, contro il 2,1% del placebo. Le dosi inferiori hanno mostrato un effetto graduato: 8,4% a 9 mg e 7,5% a 5,5 mg. Tutti i confronti con placebo sono statisticamente significativi (p < 0,001). Quanto alle soglie di risposta, alla dose massima il 54,5% dei pazienti ha perso almeno il 10% del peso, il 36,0% almeno il 15% e il 18,4% almeno il 20%, contro il 12,9%, il 5,9% e il 2,8% del placebo (Wharton et al., 2025).

Un secondo dato pratico riguarda la categoria di peso raggiunta al termine del trattamento. Alla dose massima da 17,2 mg, l’11,1% dei pazienti era rientrato in un BMI normale (inferiore a 25), il 18,6% aveva un BMI inferiore a 27 e il 37,3% un BMI inferiore a 30 (cioè era uscito dalla soglia di obesità), contro lo 0,9%, il 3,5% e il 15,7%, rispettivamente, del gruppo placebo (Wharton et al., 2025).

Il 36% dei pazienti arruolati aveva prediabete al basale: alla 72ª settimana, il ritorno alla normoglicemia si è osservato nel 74,6–83,7% dei pazienti trattati con orforglipron (a seconda della dose), contro il 44,6% del placebo (Wharton et al., 2025). È un dato clinicamente rilevante in una popolazione in cui la progressione verso il diabete è uno dei principali rischi a medio termine.

Un’analisi DXA su un sottogruppo ha mostrato che, nei gruppi orforglipron nel complesso, circa il 73% della perdita di peso era grasso corporeo e il 27% massa magra, con una riduzione del grasso viscerale del 19% — proporzioni in linea con quanto osservato con gli altri GLP-1 AR (Wharton et al., 2025).

Parametri cardiometabolici

Coerentemente con la classe, il calo di peso si è accompagnato a miglioramenti dei marcatori cardiometabolici. Alla dose massima la circonferenza vita si è ridotta di circa 10 cm; nei gruppi orforglipron nel complesso la pressione arteriosa sistolica è diminuita di 5,7 mm Hg, i trigliceridi del 14,8% e il colesterolo non-HDL del 6,7% rispetto al basale (Wharton et al., 2025). Nel paziente diabetico gli stessi parametri si muovono nella stessa direzione.

Pazienti con diabete di tipo 2 (ATTAIN-2)

Sempre a 72 settimane e alla dose massima da 17,2 mg, la perdita di peso media è stata del 9,6%, contro il 2,5% del placebo, con una riduzione dell’emoglobina glicata di circa 1,8 punti percentuali da un basale dell’8,1% (Horn et al., 2025). Circa la metà dei pazienti alla dose massima ha perso almeno il 10% del peso, e oltre la metà ha raggiunto un valore di emoglobina glicata pari o inferiore al 6,5%.

Tollerabilità e profilo di sicurezza

Il pool dei due trial di fase 3 in ambito obesità ha incluso 3155 pazienti trattati con orforglipron fino a 72 settimane (FDA, 2026). Nel complesso, il profilo di sicurezza è sovrapponibile a quello degli altri GLP-1 AR: gli effetti predominanti sono gastrointestinali, e sono dose-dipendenti.

Effetti gastrointestinali

Alla dose da 17,2 mg, la nausea è stata riportata nel 35% dei pazienti (contro il 10% del placebo), la costipazione nel 24%, la diarrea nel 25%, il vomito nel 24%. Nella maggior parte dei casi (60%) gli effetti sono stati lievi, nel 36% moderati, nel 4% severi. La frequenza diminuisce nel tempo, ed è massima nelle prime settimane durante la titolazione. Complessivamente l’8% dei pazienti ha interrotto la terapia per effetti avversi (contro il 3% del placebo), nel 5% specificamente per effetti gastrointestinali.

Frequenza cardiaca, capelli, altri eventi

La tachicardia è stata riportata nel 3% dei pazienti trattati (contro lo 0,9% del placebo), con un incremento medio di 4–5 battiti al minuto rispetto al basale — un effetto di classe ben noto, generalmente irrilevante sul piano clinico, ma da valutare nei pazienti con cardiopatia ischemica o aritmie. La caduta dei capelli è stata segnalata più di frequente nelle donne in trattamento (7% contro 3% del placebo) che negli uomini (0,9% contro 0,7%), associata alla perdita di peso e coerente con il telogen effluvium da rapida riduzione ponderale già descritto per la classe. Il meccanismo e la gestione clinica sono esaminati nell’approfondimento sulla caduta dei capelli durante il dimagrimento.

Eventi gravi e di interesse specifico

La pancreatite acuta è stata confermata in 6 pazienti su 3155 trattati (0,14 per 100 anni-paziente) contro 1 paziente nel gruppo placebo (sulla pacreatite in corso di terapia con i GLP1 AR è stato dedicato un apposito articolo: Semaglutide e tirzepatide: rischio pancreatite e dati reali). La colelitiasi è stata segnalata nell’1% dei trattati (contro lo 0,7% del placebo). Non sono stati rilevati segnali di tossicità epatica: le elevazioni di ALT o AST sono state rare e numericamente sovrapponibili tra trattati e placebo. Negli adulti con diabete in terapia con sulfaniluree l’ipoglicemia è stata riportata nel 7% dei pazienti trattati (contro lo 0,5% di chi non assumeva sulfaniluree): all’avvio della terapia va considerato l’aggiustamento della dose dell’antidiabetico.

Come per tutti i GLP-1 AR, il boxed warning FDA riguarda il rischio di tumori delle cellule C tiroidee. Si tratta di un avviso di classe: i GLP-1 AR farmacologicamente attivi nei roditori hanno indotto questi tumori nei roditori. Orforglipron, però, non è farmacologicamente attivo in ratti e topi e non ha prodotto tumori nei roditori; la rilevanza per l’uomo non è stata determinata (FDA, 2026). Il farmaco resta comunque controindicato nei pazienti con storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome MEN-2, per coerenza precauzionale con la classe.

Interazioni farmacologiche di orforglipron

Questa sezione merita più spazio di quanto solitamente le dedichiamo, perché orforglipron presenta un profilo di interazioni che gli altri GLP-1 AR non hanno. Il motivo è strutturale e va capito una volta sola: essendo una piccola molecola di sintesi chimica e non un peptide, orforglipron viene metabolizzato dal fegato attraverso il CYP3A4, un enzima che il medico conosce già da decine di altre classi farmacologiche. La sensibilità del farmaco agli induttori e agli inibitori di questo enzima è quindi prevedibile e gestibile, non una sorpresa. Tre punti meritano attenzione clinica puntuale.

Tre interazioni da conoscere

1. Simvastatina. Orforglipron raddoppia (aumento di circa 2 volte) l’esposizione plasmatica del metabolita attivo della simvastatina, la simvastatina acido. Questo aumenta il rischio di miopatia, soprattutto alle dosi più alte di simvastatina. La raccomandazione FDA è di non superare la dose di 20 mg al giorno di simvastatina in associazione con orforglipron (FDA, 2026). Atorvastatina e rosuvastatina sono interessate in modo molto meno rilevante e non richiedono aggiustamenti.

2. Contraccettivi orali ormonali. A causa del rallentamento dello svuotamento gastrico — effetto comune a tutta la classe, ma più rilevante per una compressa — l’efficacia contraccettiva può ridursi. La raccomandazione FDA è di passare a un metodo non orale (vaginale, transdermico, dispositivo intrauterino) o di aggiungere un metodo di barriera per 30 giorni dall’inizio della terapia e per 30 giorni dopo ogni aumento di dose.

3. Insufficienza epatica severa. In presenza di Child-Pugh classe C (severa) l’esposizione del farmaco aumenta in modo marcato: orforglipron non è raccomandato in questo contesto. In Child-Pugh A e B (lieve e moderata) non è necessario alcun aggiustamento.

Le altre interazioni, in generale

Le ulteriori interazioni descritte nel label FDA seguono lo schema atteso per un farmaco metabolizzato dal CYP3A4 e si gestiscono in modo standard nella pratica clinica. Con gli inibitori forti del CYP3A4 (claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) la dose massima di orforglipron è limitata a 9 mg al giorno; vanno evitati i farmaci che inibiscono anche il trasportatore OATP1B, come il ritonavir. Con gli induttori forti del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico) l’associazione va evitata, perché riducono l’esposizione del farmaco e quindi l’efficacia; con gli induttori moderati occorre monitorare l’efficacia clinica e considerare un’escalation di dose. Nel paziente diabetico, l’associazione con insulina o secretagoghi (sulfaniluree) aumenta il rischio di ipoglicemia, e va valutata la riduzione della dose dell’antidiabetico all’avvio. Infine, il rallentamento dello svuotamento gastrico può ridurre la velocità di assorbimento di altri farmaci somministrati per via orale: l’effetto è massimo dopo le prime dosi e in titolazione, e si attenua a regime.

Il quadro va letto per quello che è: la conseguenza prevedibile di una farmacologia ben caratterizzata, non una rete di trappole. Quando orforglipron sarà disponibile in Italia e in Europa, l’accumulo della real-world experience raffinerà ulteriormente la gestione clinica delle interazioni, come è avvenuto per ogni nuova molecola.

Posologia e schema di titolazione

Foundayo è disponibile negli Stati Uniti in sei dosaggi: 0,8 – 2,5 – 5,5 – 9 – 14,5 – 17,2 mg (FDA, 2026). La titolazione prevede un incremento di dose dopo almeno 30 giorni a ciascun livello, sulla base della tollerabilità e della risposta clinica. La dose iniziale è 0,8 mg al giorno, la dose massima è 17,2 mg al giorno.

Le compresse vanno deglutite intere (non spezzate, frantumate o masticate), una al giorno, in qualsiasi momento, con o senza cibo, con qualsiasi quantità di liquido. Il farmaco è sensibile alla luce e va conservato nel flacone originale a temperatura ambiente. Se vengono saltate 7 o più dosi consecutive, va riavviata la titolazione da una dose inferiore, per minimizzare il rischio di effetti gastrointestinali.

Quando arriverà orforglipron in Italia

L’approvazione FDA dell’aprile 2026 è il primo passo regolatorio; Lilly ha dichiarato di aver sottomesso il dossier in oltre 40 paesi. Per l’Europa il dossier è in valutazione presso l’EMA, ma con tempi più lunghi rispetto al semaglutide orale: a fine maggio 2026 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA ha adottato un parere positivo proprio per la formulazione orale di semaglutide (Wegovy compresse), che sarebbe così il primo GLP-1 AR orale verso l’approvazione nell’Unione Europea. La disponibilità di orforglipron in Italia non è realisticamente collocabile prima del primo quadrimestre 2027, e in una prima fase è probabile che il farmaco sia accessibile solo con prescrizione a carico diretto del paziente, come avvenuto per le forme iniettabili della stessa classe. Va ricordato che, in Italia, i farmaci anti-obesità soggetti a prescrizione non possono essere acquistati legalmente online. Per il dettaglio dei tempi regolatori si rimanda all’articolo dedicato sulla pillola contro l’obesità.

Conclusioni

Orforglipron rappresenta una scelta strutturalmente nuova nella classe degli agonisti recettoriali del GLP-1: non una variante orale di un peptide già esistente, ma una piccola molecola di sintesi chimica che condivide il bersaglio molecolare e si differenzia in tutto il resto. Il vantaggio pratico più evidente è la semplicità di assunzione, che restituisce ad alcuni pazienti — quelli per cui la routine mattutina del semaglutide orale è poco realistica, o per cui l’iniezione resta un ostacolo — un’opzione che prima non avevano.

Il prezzo da pagare, sul piano farmacologico, è il metabolismo via CYP3A4: un terreno con cui ogni medico ha familiarità da molte altre classi, ma che impone tre attenzioni puntuali (simvastatina, contraccettivi orali, insufficienza epatica severa) e una gestione consapevole di induttori e inibitori del citocromo. L’efficacia, in termini assoluti più contenuta rispetto a semaglutide 2,4 mg sottocutaneo o a tirzepatide alle dosi massime, resta significativa e clinicamente rilevante. I dati di mantenimento (ATTAIN-MAINTAIN) aggiungono un tassello importante: orforglipron sembra in grado di preservare gran parte del calo di peso ottenuto con un iniettabile.

In sintesi: orforglipron è una nuova opzione concreta per la terapia farmacologica dell’obesità, con un profilo di tollerabilità e di interazioni gestibile nella pratica clinica; in Italia arriverà presumibilmente nel primo quadrimestre 2027, e fino ad allora le terapie iniettabili oggi disponibili restano la scelta di riferimento.

Domande frequenti

Quando potrò prendere orforglipron in Italia?

Il dossier è in valutazione all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA), ma con tempi più lunghi rispetto al semaglutide orale. La disponibilità in Italia non è collocabile prima del primo quadrimestre 2027, e in una prima fase sarà probabilmente con prescrizione a carico diretto del paziente.

È più efficace di semaglutide o tirzepatide?

Non esistono studi di confronto diretto, e i confronti indiretti tra trial diversi non sono metodologicamente affidabili. In linea generale, alla dose massima orforglipron produce un calo di peso lievemente inferiore (circa l’11% a 72 settimane) rispetto a semaglutide 2,4 mg sottocutaneo (circa il 15–17%) o a tirzepatide alle dosi massime (circa il 20%), ma con il vantaggio della somministrazione orale senza vincoli di assunzione.

Posso assumerlo se prendo già una statina?

Sì, con un’avvertenza specifica: in associazione con orforglipron la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno. Con atorvastatina e rosuvastatina non sono necessari aggiustamenti significativi.

Come si distingue dal semaglutide orale?

Sono due farmaci con il medesimo bersaglio molecolare, ma con storie chimiche diverse. Il semaglutide orale è la stessa molecola del semaglutide iniettabile (un peptide) resa assorbibile grazie a un eccipiente (SNAC) che impone l’assunzione al mattino a digiuno, con regole strette di tempistica. Orforglipron è una piccola molecola di sintesi chimica che non richiede queste precauzioni: si prende come qualsiasi altra compressa.

Se sono già in terapia con un iniettabile efficace, dovrei passare alla pillola?

Non necessariamente. Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha mostrato che il passaggio è possibile senza perdere la maggior parte del peso ottenuto, ma non c’è alcuna ragione clinica per modificare una terapia che sta funzionando bene. La decisione andrà discussa caso per caso, considerando preferenze del paziente, aderenza e risposta individuale al farmaco attuale.

Avrà gli stessi effetti collaterali degli altri GLP-1 AR?

Sì, in larga parte. Il profilo di effetti indesiderati è dominato da nausea, vomito, diarrea e costipazione, soprattutto nelle prime settimane durante la titolazione, e la frequenza tende a diminuire nel tempo. Le interazioni farmacologiche, invece, sono diverse e più articolate rispetto agli iniettabili, per le ragioni metaboliche descritte nell’articolo.

Glossario dei termini principali

Bibliografia

Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. (2026)

Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial. Nat Med. Published online 13 May 2026.
https://doi.org/10.1038/s41591-026-04386-7

Food and Drug Administration (2026)

FOUNDAYO (orforglipron) tablets — Highlights of Prescribing Information. Eli Lilly and Company, revisione 4/2026.
https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=8ac446c5-feba-474f-a103-23facb9b5c62

Horn DB, Ryan DH, Giljanovic Kis S, et al. (2025)

Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 406:2927–2944.
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)02165-8

Rosenstock J, Aroda VR, Bain SC, et al. (2025)

Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, in early type 2 diabetes (ACHIEVE-1). N Engl J Med. Published online 21 June 2025.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2505669

Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al. (2025)

Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist for obesity treatment (ATTAIN-1). N Engl J Med. 393(18):1796–1806.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511774

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Uno studio ha evidenziato un effetto più marcato di tirzepatide sulla riduzione del grasso viscerale e sottocutaneo rispetto a semaglutide. Questo farmaco influisce anche sulla massa adiposa pericardica, suggerendo un possibile beneficio cardiovascolare [Kramer et al., 2024]. Inoltre, tirzepatide potrebbe agire sul tessuto adiposo bruno, un target emergente per il trattamento dell’obesità. Modula la termogenesi e l’infiammazione, contribuendo al miglioramento del metabolismo [Hropot et al., 2023].

Un’analisi comparativa ha mostrato che entrambi i farmaci migliorano il profilo metabolico, riducono il grasso epatico e abbassano il rischio di malattie metaboliche. Tuttavia, tirzepatide sembra avere un effetto più pronunciato sulla riduzione dell’infiammazione epatica e dell’accumulo di grasso addominale [Iwamoto et al., 2024].

In sintesi, entrambi i farmaci influiscono positivamente sull’infiammazione del tessuto adiposo. Tuttavia, tirzepatide potrebbe offrire un vantaggio maggiore nella riduzione del grasso viscerale e nella modulazione dell’infiammazione sistemica. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi attraverso cui questi farmaci agiscono sul tessuto adiposo.

L'articolo Semaglutide e tirzepatide riducono l’infiammazione del tessuto adiposo proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Meccanismo d’azione

Semaglutide

Semaglutide è un agonista del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1), un ormone incretinico che regola la glicemia e l’appetito. Questo farmaco agisce attraverso:

• Riduzione dell’appetito: incrementando la sensazione di sazietà e diminuendo la fame.
• Rallentamento dello svuotamento gastrico: riducendo il picco glicemico postprandiale
• Miglioramento della regolazione insulinica: aumentando la secrezione di insulina e diminuendo la produzione di glucagone.

Tirzepatide

Tirzepatide è un farmaco innovativo che combina l’azione di un agonista del recettore GLP-1 con quella di un agonista del recettore GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questo doppio meccanismo fornisce:

• Maggiore efficacia nel controllo dell’appetito rispetto ai soli agonisti GLP-1.
• Miglioramento del metabolismo del glucosio e maggiore sensibilità all’insulina.
• Riduzione del grasso viscerale con effetti cardioprotettivi e metabolici superiori.

Benefici sulla perdita di peso

Gli studi clinici hanno dimostrato che entrambi i farmaci possono portare a una perdita di peso significativa:

• Semaglutide: fino al 15% del peso corporeo in un anno.
• Tirzepatide: fino al 20% del peso corporeo, con una maggiore efficacia rispetto a semaglutide.

Questa riduzione del peso ha numerosi effetti benefici sulla salute, che verranno discussi nei paragrafi seguenti.

Benefici sulla salute generale

1. Miglioramento della salute cardiovascolare

• Riduzione della pressione arteriosa: la perdita di peso diminuisce il carico sul cuore e migliora la circolazione.
• Miglioramento del profilo lipidico: riduzione del colesterolo LDL e dei trigliceridi, con aumento del colesterolo HDL.
• Riduzione dell’infiammazione sistemica: riduzione dei marker infiammatori come la proteina C-reattiva (PCR), che è correlata a un minor rischio di eventi cardiovascolari.
• Diminuzione del rischio di infarto e ictus: gli studi mostrano che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con diabete e del 19% il rischio di morte nei pazienti infartuati.
• Miglioramento dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata: probabilmente correlati alla sua capacità di ridurre la massa grassa e la risposta infiammatoria.

2. Effetti benefici sul metabolismo e sulla glicemia

• Migliore controllo glicemico: riduzione dell’HbA1c, con effetti benefici nei pazienti con diabete di tipo 2.
• Aumento della sensibilità all’insulina: riducendo l’insulino-resistenza, un fattore chiave nello sviluppo del diabete e della sindrome metabolica.
• Riduzione del rischio di diabete: in individui obesi ma non diabetici, la perdita di peso riduce drasticamente la probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2.

3. Miglioramenti nella salute del fegato

• Riduzione della steatosi epatica: sia semaglutide che tirzepatide riducono significativamente il fegato grasso (NAFLD), una condizione associata a obesità e diabete.
• Prevenzione della fibrosi epatica: il miglioramento metabolico riduce il rischio di progressione verso la steatoepatite non alcolica (NASH), una delle principali cause di cirrosi.

4. Benefici renali

• Riduzione del rischio di nefropatia diabetica: grazie al miglior controllo glicemico e alla riduzione della pressione arteriosa.
• Diminuzione della proteinuria: miglioramento della funzione renale nei pazienti con malattia renale cronica associata all’obesità.
• Riduzione del rischio di morte: i pazienti affetti da insufficienza renale cronica hanno mostrato una riduzione della mortalità del 20%.

Conclusione

Semaglutide e tirzepatide rappresentano due delle strategie farmacologiche più efficaci per la perdita di peso e il miglioramento della salute generale. Oltre ai benefici evidenti sulla riduzione del peso corporeo, questi farmaci offrono una protezione significativa contro le malattie cardiovascolari, il diabete, le patologie epatiche e renali, oltre a migliorare la funzione cognitiva e la qualità della vita. L’utilizzo di questi farmaci sta rivoluzionando il trattamento dell’obesità e delle sue complicanze, fornendo una soluzione efficace e sicura per milioni di persone nel mondo.

L'articolo I vantaggi dell’uso di semaglutide e tirzepatide per la perdita di peso proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

L’importanza di Semaglutide e Tirzepatide nel trattare l’obesità è chiara. Facilitano una significativa perdita di peso. Hanno effetti positivi su molti aspetti della salute. Non sono solo strumenti per dimagrire. Sono interventi medici che migliorano la qualità della vita. Riducono il rischio di malattie legate all’obesità. A lungo termine, possono tagliare i costi sanitari delle complicanze. Tuttavia, scegliere tra i due dipende da vari fattori. La risposta individuale al trattamento è cruciale. Anche la presenza di altre condizioni mediche conta. Questioni pratiche, come costo e copertura assicurativa, influiscono.

Abbiamo parlato diffusamente di queste cose nell’articolo “Perché è importante usare semaglutide e tirzepatide nel trattamento dell’obesità“.

L'articolo Farmaci per dimagrire: semaglutide e tirzepatide proviene da Obesità - Manuale di sopravvivenza.

Efficacia nel Promuovere la Perdita di Peso

Semaglutide e tirzepatide hanno dimostrato una notevole efficacia nella riduzione del peso corporeo in individui sovrappeso o obesità, con o senza diabete di tipo 2.

Semaglutide: Negli studi STEP i partecipanti hanno sperimentato una perdita di peso media di 14,9% del peso corporeo iniziale entro 68 settimane (Wilding et al., 2021). Questo è particolarmente notevole considerando che la perdita di peso del 5-10% è generalmente associata a benefici per la salute (Garvey et al., 2016).

Tirzepatide: È emerso come ancora più efficace in termini di perdita di peso. Lo studio SURMOUNT-1 ha mostrato una perdita di peso o fino al 20,9% del loro in 72 settimane (Jastreboff et al., 2022). Questo supera significativamente i risultati ottenuti con semaglutide, rendendolo potenzialmente il farmaco più potente per la perdita di peso disponibile finora.

Meccanismi di Azione

Semaglutide: E’ un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Aumenta la produzione di insulina, riduce il glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e aumenta la sensazione di sazietà (Mahapatra et al., 2022).

Tirzepatide: È unico in quanto è un agonista duale, agendo sia sul recettore GLP-1 che sul recettore del polipeptide inibitorio gastrico (GIP). Questa azione combinata porta a una maggiore riduzione dell’appetito e a un miglior controllo glicemico, come dimostrato negli studi SURPASS (Frias et al., 2021). Ciò può spiegare la sua superiorità in termini di perdita di peso.

Riduzione delle Comorbilità Correlate all’Obesità

Entrambi i farmaci hanno mostrato benefici che vanno oltre la semplice riduzione del peso:

Miglioramento del Controllo Glicemico: Questi farmaci aiutano nel controllo dei livelli di glucosio nel sangue, riducendo il rischio di complicanze diabetiche. Ad esempio, lo studio SUSTAIN-7 ha dimostrato l’efficacia di semaglutide nel migliorare l’HbA1c rispetto ad altri agonisti GLP-1 (Pratley et al., 2018).

Infarti Cardiaci: Lo studio SUSTAIN-6 per semaglutide ha evidenziato una riduzione del 26% nei rischi di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti diabetici (Marso et al., 2016). Dello studio SELECT condotto su pazienti obesi non diabetici che ha dato una riduzione della mortalità del 19%, abbiano già parlato  qui. Gli studi sugli esiti cardiovascolari di tirzepatide in soggetti obesi non diabetici sono ancora in corso (es. SURMOUNT-MMO), ma si ipotizzano benefici simili o superiori.

Scompenso Cardiaco a Frazione di Eiezione Preservata: Semaglutide e tirzepatide rappresentano opzioni promettenti per lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (Heart Failure With Preserved Ejection Fraction – HFpEF) associato a obesità. HFpEF è una grave patologia cardiaca con poche opzioni terapeutiche. Entrambi i farmaci migliorano i sintomi, la qualità della vita. Tirzepatide, ha anche dimostrato di ridurre gli eventi clinici (Kosiborod et al. 2023, Packer et al. 2024)

Apnea Ostruttiva del Sonno (OSA): Nel 2024, tirzepatide ha ricevuto l’approvazione FDA per il trattamento dell’OSA in adulti con obesità, sulla base dello studio SURMOUNT-OSA. Ciò dimostra come la perdita di peso possa direttamente migliorare questa condizione (Malhotra et al., 2024).

Insufficienza Renale Cronica: Semaglutide, non richiede aggiustamenti di dose in pazienti con ridotta funzione renale, inclusi quelli in dialisi. Studi come il FLOW mostrano che riduce il rischio di esiti renali maggiori e di morte nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica (Perkovic et al. 2024).

Anche con tirzepatide non serve modificare la dose, anche in dialisi. In SURPASS-4, ha stabilizzato l’albuminuria e rallentato il declino dell’eGFR nei diabetici con rischio cardiovascolare (Del Prato et al. 2021). Potrebbe offrire benefici nefroprotettivi superiori grazie all’azione su GIP, ma mancano ancora studi conclusivi al riguardo.

Altri Benefici: Ci sono indicazioni che questi farmaci potrebbero avere effetti positivi su altre condizioni correlate all’obesità, come la steatosi epatica non alcolica (Lomba et al., 2024). Semaglutide e tirzepatide potrebbero essere utili su alcuni tipi di dipendenza, grazie alla loro azione sul sistema di ricompensa cerebrale (O’Keefe et al., 2024). In alcuni modelli pre-clinici, tirzepatide e semaglutide hanno mostrato proprietà anti-tumorali, specialmente in tumori correlati all’obesità, come il cancro endometriale e mammario. L’articolo dedicato ai dati del 2026 approfondisce il rapporto tra semaglutide, tirzepatide e rischio oncologico. Sia semaglutide che tirzepatide mostrano potenziali benefici nel trattamento dell’Alzheimer, ma le prove attuali sono ancora limitate e non conclusive. Il semaglutide sembra avere una maggiore evidenza di efficacia nei modelli preclinici (Yinbing et al., 2024), mentre il tirzepatide potrebbe avere un effetto benefico indiretto tramite il miglioramento metabolico (Shaobin et al, 2024).

Considerazioni Economiche e di Accesso

Costi e Accesso: Entrambi i farmaci sono costosi. Per gli USA, la copertura assicurativa per questi farmaci è spesso limitata, ma la loro efficacia sta portando a considerare la possibilità di espanderne l’accesso. Anche per noi la copertura assicurativa è limitata. Il Sistema Sanitario Nazionale passa sia semaglutide sia tirzepatide, seppur con limitazioni, ai pazienti diabetici complicati da cardiopatia o con rischio di cardiopatia.

Sicurezza e Profilo degli Effetti Collaterali

Entrambi i farmaci condividono un profilo di sicurezza simile, con gli eventi avversi gastrointestinali (come nausea, vomito, diarrea) come i più comuni, ma generalmente gestibili (Rodriguez et al. 2024).

Le interazioni GLP-1 sono in genere poche con semaglutide e tirzepatide, ma alcune situazioni — contraccettivi orali, warfarin e levotiroxina — meritano attenzione.

Il possibile rapporto tra semaglutide e rischio NAION è analizzato nell’approfondimento dedicato alla sicurezza oculare.

Real-World Data vs. Studi Clinici

Studi di coorte basati su dati di mondo reale, hanno confermato gran parte degli esiti degli studi clinici, mostrando che in contesti clinici reali, tirzepatide tende a superare semaglutide in termini di perdita di peso, anche se con tassi di discontinuazione simili per entrambi i farmaci (Rodriguez et al. 2024).

Conclusione

L’importanza di utilizzare semaglutide e tirzepatide nel trattamento dell’obesità è evidente non solo per la loro capacità di facilitare una significativa perdita di peso ma anche per i loro effetti a cascata sui vari aspetti della salute legati all’obesità. Questi farmaci non sono solo strumenti per la perdita di peso, ma interventi medici che possono migliorare la qualità della vita, ridurre il rischio di malattie correlate e, a lungo termine, potenzialmente ridurre i costi sanitari associati alle complicanze dell’obesità. Tuttavia, la scelta tra i due deve considerare fattori individuali come la risposta personale al trattamento, la presenza di altre condizioni mediche, e questioni pratiche come il costo e la copertura assicurativa.

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Negli ultimi decenni, milioni di persone si sono sottoposte a diete nella speranza di perdere peso e migliorare la propria salute. Eppure, molti si trovano a combattere con un paradosso frustrante: non solo è difficile mantenere il peso perso, ma spesso si finisce per ingrassare ancora di più. Perché accade questo? La risposta risiede nella fisiologia del nostro organismo.

Il corpo umano e la risposta alla perdita di peso

Quando si perde peso, il corpo non interpreta questa riduzione come un successo dietetico, bensì come una minaccia alla sopravvivenza. L’organismo umano è programmato per proteggersi dalle carestie e, di fronte a una riduzione dell’apporto calorico, attiva meccanismi di compensazione. Questo significa che, dopo una perdita di peso significativa, il corpo cercherà di recuperare i chili persi, spesso accumulandone di più per prevenire future “carestie”.

Uno dei modi in cui il corpo reagisce è attraverso il cervello. Le aree cerebrali coinvolte nel controllo del comportamento alimentare sono le stesse che rispondono alle sostanze d’abuso, come le droghe. Questo spiega perché molte persone sviluppano una sorta di dipendenza dal cibo, specialmente dai cibi altamente palatabili come i dolci.

Cosa sono le diete

Le diete sono strategie alimentari che mirano a regolare l’assunzione di cibo con l’obiettivo di modificare il peso corporeo. Tuttavia, la restrizione calorica può attivare meccanismi di difesa dell’organismo, rendendo difficile il mantenimento del peso perso nel tempo.

Il professor Melchionda, un esperto di nutrizione dell’Università di Bologna, già negli anni ’90 aveva evidenziato questo problema nel suo libro Le diete fanno ingrassare. Da allora, le conoscenze scientifiche in materia si sono ampliate, ma il concetto di base rimane lo stesso: la perdita di peso non è solo una questione di volontà, ma una complessa interazione tra fisiologia, genetica e ambiente.

L’obesità è una malattia cronica

Per gestire il peso occorre capire che l’obesità è una malattia cronica e oggi, a differenza degli anni ’90, abbiamo a disposizione strumenti più avanzati per la gestione dell’obesità. Farmaci specifici possono non solo aiutare nella perdita di peso, ma anche nel mantenimento del peso raggiunto. Inoltre, alcuni di questi farmaci agiscono direttamente sulle complicanze metaboliche associate all’eccesso di peso, riducendo i rischi per la salute.

L’approccio moderno alla gestione del peso deve quindi essere multidimensionale. Oltre alla dieta e all’esercizio fisico, è fondamentale considerare interventi farmacologici mirati e, in alcuni casi, strategie comportamentali per affrontare la relazione complessa tra il cervello e il cibo.

Conclusioni

La perdita di peso non è solo una questione di calorie in entrata e in uscita, ma coinvolge meccanismi biologici profondi che regolano la fame, il metabolismo e il comportamento alimentare.

Oggi, grazie ai nuovi farmaci, si può sperare di ottenere un controllo del peso nel lungo periodo e di migliorare la qualità della vita.

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Tirzepatide ha dimostrato effetti anti-tumorali in modelli pre-clinici di cancro endometriale legato all’obesità. In uno studio su modelli murini, tirzepatide ha ridotto sia il peso corporeo sia la crescita tumorale, attraverso la modulazione di percorsi metabolici e immunitari, con effetti diversi tra soggetti obesi e magri [Kong et al., 2024].

Un’altra ricerca ha esaminato il ruolo di tirzepatide nel cancro mammario e ha riportato che il farmaco riduce la crescita tumorale in modo indipendente dalla segnalazione dell’IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile), suggerendo un potenziale effetto benefico nelle neoplasie endocrine [Gates, 2024].

Inoltre, una revisione sistematica ha analizzato il rischio oncologico in individui trattati con tirzepatide, evidenziando che non c’è un aumento significativo del rischio di cancro in generale, ma alcuni dati suggeriscono possibili effetti protettivi legati alla perdita di peso e alla riduzione dell’infiammazione [Kamrul-Hasan et al., 2025].

Effetti di Semaglutide sullo sviluppo tumorale

Per quanto riguarda semaglutide, gli studi disponibili non indicano un aumento del rischio di cancro. In particolare, un’analisi sugli effetti metabolici del farmaco ha concluso che non vi è evidenza di un incremento del rischio oncologico, in particolare per il carcinoma papillare della tiroide [Kamrul-Hasan et al., 2025].

Un’altra ricerca ha confrontato gli effetti di semaglutide, tirzepatide e metformina sulla funzionalità delle cellule β pancreatiche in condizioni di elevata glicemia e lipidi. I risultati hanno indicato che semaglutide e tirzepatide potrebbero avere effetti protettivi sulle cellule pancreatiche, riducendo il rischio di disfunzione cellulare che potrebbe predisporre allo sviluppo di neoplasie [Gojani et al., 2025].

Conclusione

Le evidenze attuali suggeriscono che né semaglutide né tirzepatide siano associati a un aumento del rischio di cancro. Anzi, in alcuni modelli pre-clinici, tirzepatide e semaglutide hanno mostrato proprietà anti-tumorali, specialmente in tumori correlati all’obesità, come il cancro endometriale e mammario. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire meglio i meccanismi alla base di questi effetti e la loro rilevanza clinica.

Per un aggiornamento sui dati clinici più recenti e sul rischio oncologico, si veda anche Semaglutide, tirzepatide e tumori: aumentano il rischio? Dati 2026.

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Questo canale si rivolge a tutte quelle persone che sono dimagrite e hanno recuperato i chili perduti.

Qui si palerà delle problematiche dell’eccesso di peso e, in particolare dei trattamenti farmacologici.

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Moiz A. et al. Efficacy and Safety of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss Among Adults Without Diabetes : A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Ann Intern Med. 2025 Jan 7. doi: 10.7326/ANNALS-24-01590. PubMed

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