Semaglutide e tirzepatide: perché si teme la perdita di massa muscolare e sarcopenia

Dimagrire non significa solo “perdere grasso”. Quando si perde peso, una parte viene anche dalla massa magra, cioè muscoli e acqua. La sarcopenia è però una cosa diversa: non è solo ridurre i muscoli, ma perdere anche la forza e la capacità di muoversi bene.

Studi su semaglutide e tirzepatide: perdita di massa muscolare e rischio sarcopenia

Gli studi più noti, come SURMOUNT-1 (tirzepatide) e STEP-1 (semaglutide), hanno dimostrato che:

• Si perde grasso in modo efficace.
• Si perde anche una piccola parte di massa muscolare.
• Ma il rapporto tra muscolo e grasso migliora: il corpo diventa più “snello” e metabolicamente sano (Jastreboff et al., 2022, Wilding et al., 2021).

In soggetti anziani, i dati suggeriscono che tirzepatide può preservare meglio la massa magra rispetto a chi dimagrisce solo con dieta e attività fisica (Argyrakopoulou et al., 2024).

Vedi anche: I vantaggi dell’uso di semaglutide e tirzepatide per la perdita di peso

Semaglutide, tirzepatide e qualità muscolare: più importante della massa persa

Comprendere come semaglutide e tirzepatide influenzano la perdita di massa muscolare e il rischio di sarcopenia è fondamentale per valutare la reale efficacia di questi trattamenti nel dimagrimento.

Un muscolo può essere “più piccolo” ma funzionare meglio. Gli studi sugli animali, ad esempio, mostrano che semaglutide:

• Riduce il grasso corporeo.
• Migliora il metabolismo muscolare.
• Aumenta la forza contrattile (Ren et al., 2022).

Anche il grasso dentro i muscoli (mioesteatosi) diminuisce, migliorando la qualità muscolare.

Vedi anche: Semaglutide e tirzepatide riducono l’infiammazione del tessuto adiposo

E la forza? Non basta guardare la bilancia.

Come dicevamo, per definire la sarcopenia occorre valutare l’effettiva funzionalità della muscolatura. A questo riguardo, sono i corso studi che valutano anche parametri di forza muscolare (grip strength) e funzione fisica (test del cammino, SPPB) per determinare se la riduzione della massa magra si traduca in perdita funzionale (Cortes et al., 2024).

Scopri di più: Semaglutide e tirzepatide: i nuovi alleati del cuore contro l’infiammazione silenziosa

Attenzione alla bioimpedenziometria (BIA): non è infallibile

Spesso si usa la bioimpedenziometria (BIA) per valutare la composizione corporea durante un percorso di dimagrimento. Ma va ricordato che la BIA ha dei limiti importanti:

• È sensibile alle variazioni di idratazione.
• Può sovrastimare la perdita di massa magra (confondendo acqua e muscolo).
• Può portare a interpretazioni sbagliate sul reale stato muscolare.

Questo è particolarmente vero nei pazienti che stanno perdendo peso rapidamente. Un risultato alterato di BIA potrebbe far pensare a una perdita di muscolo più grave di quanto non sia in realtà.

Approfondisci: La bioimpedenziometria non è un oracolo: una riflessione critica sull’uso clinico nel calo di peso

Funzionalità e qualità muscolare con i GLP-1 AR

Studi più recenti mostrano che semaglutide e tirzepatide non danneggiano la qualità del muscolo:

• Favoriscono la biogenesi mitocondriale.
• Migliorano il metabolismo energetico.
• Possono perfino migliorare la funzione muscolare (Szekeres et al., 2024, Mechanick et al., 2025).

Leggi anche: Perché è importante usare semaglutide e tirzepatide nel trattamento dell’obesità

Conclusione: perdere grasso sì, perdere forza no

I dati clinici confermano che semaglutide e tirzepatide, pur contribuendo alla perdita di massa muscolare, non aumentano in modo significativo il rischio di sarcopenia, garantendo un dimagrimento sicuro ed efficace.

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Limiti metodologici: la fragilità della precisione

La BIA misura la resistenza e la reattanza dei tessuti al passaggio di una corrente elettrica a bassa intensità, basandosi sul principio che i tessuti magri, ricchi di acqua ed elettroliti, conducono meglio rispetto al grasso.

Il primo grande problema è che la BIA è estremamente sensibile a condizioni fisiologiche transitorie, come l’idratazione, l’assunzione recente di cibo, fumo di sigaretta (Caram et al., 2016), l’attività fisica (Romanowski et al., 2015) o persino il ciclo mestruale (Gleichauf et al. 1989). In soggetti in calo ponderale, che spesso sperimentano fluttuazioni nei livelli di liquidi corporei, queste variabili possono alterare profondamente le stime di massa grassa e magra, generando risultati clinicamente fuorvianti.

Studi recenti hanno confermato ciò che si sapeva da tempo e cioè che anche piccole modifiche nella distribuzione dei fluidi extracellulari possono portare a sovrastime della massa magra e sottostime della massa grassa, soprattutto nei soggetti obesi (Brunani et al., 2021). La perdita di peso in questi pazienti è spesso accompagnata da una riduzione dell’acqua extracellulare, che può essere interpretata dalla BIA come “perdita di muscolo” quando in realtà si tratta di semplice riequilibrio idrico (Lichtenbelt, W. D. V. M., 1999).

L’equivoco della “massa magra”

Il termine “massa magra” è spesso interpretato erroneamente come “massa muscolare”, ma in realtà comprende anche organi, acqua, e tessuto osseo. Nei soggetti in dimagrimento, dove il deficit energetico induce modificazioni complesse e non lineari della composizione corporea, la BIA non è in grado di discriminare tra questi compartimenti. Così, variazioni fisiologiche normali vengono medicalizzate e diventano oggetto di allarmismi clinici infondati (“Stai perdendo muscolo!”) che possono minare la fiducia del paziente o portare a modifiche inappropriate del piano nutrizionale (a esempio incrementando incongruamente la quota proteica).

Professionale o da supermercato? Nessuna differenza sostanziale

Un aspetto critico spesso trascurato è la presunta superiorità dei dispositivi BIA “professionali” rispetto a quelli domestici reperibili nei negozi di elettronica. Entrambi, infatti, si affidano a misurazioni spesso monofrequenza o multifrequenza con contatti plantari o palmari, utilizzando algoritmi predittivi proprietari raramente validati su popolazioni cliniche, come soggetti obesi in dimagrimento. Studi comparativi (Bosy-Westphal et al., 2008; Esco et al., 2018; Kutac et al., 2021) dimostrano che, sebbene i dispositivi di fascia alta possano offrire una lieve migliore correlazione con metodi di riferimento come la DXA, le differenze in accuratezza non sono clinicamente rilevanti. Non esistono evidenze solide che giustifichino l’elevato valore diagnostico attribuito ai dispositivi “da studio” rispetto a quelli domestici, se non per alcune funzioni accessorie o interfacce software più sofisticate. Gli errori sistematici, legati a idratazione e variabilità individuale, persistono in entrambe le categorie, rendendo ingiustificata la fiducia dogmatica nei dispositivi “da studio” per decisioni terapeutiche (Lloret Linares et al.).

Un rischio per la personalizzazione terapeutica

Utilizzare la BIA come riferimento primario per modificare un piano alimentare, senza integrarlo con altri indicatori clinici e funzionali (forza muscolare, performance fisica, sintomi, analisi di laboratorio), espone il percorso terapeutico a decisioni basate su dati potenzialmente errati. L’approccio dietetico in pazienti obesi deve fondarsi su una visione d’insieme, che includa l’aderenza comportamentale, il miglioramento della qualità della vita e della salute metabolica, non su variazioni percentuali potenzialmente spurie.

Conclusione

La bioimpedenziometria può rappresentare uno strumento ausiliario, che può utile per osservare tendenze nel lungo periodo, ma non può e non deve essere considerata un oracolo diagnostico. Nei soggetti in calo ponderale, specialmente obesi o in forte restrizione calorica, l’uso acritico della BIA può produrre errori interpretativi gravi.

Bibliografia

Brunani, A., Perna, S., Soranna, D., & Rondanelli, M. (2021). Body composition assessment using bioelectrical impedance analysis (BIA) in a wide cohort of patients affected with mild to severe obesity. Clinical Nutrition ESPEN, 45, 335–341.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0261561421002259

Lloret Linares, C., Ciangura, C., Bouillot, J. L., & Coupaye, M. (2011). Validity of leg-to-leg bioelectrical impedance analysis to estimate body fat in obesity. Obesity Surgery, 21(4), 556–562.
https://link.springer.com/article/10.1007/s11695-010-0296-7

Lichtenbelt, W. D. V. M. (1999). Increased extracellular water compartment, relative to intracellular water compartment, after weight reduction. Journal of Applied Physiology, 87(1), 294–298. https://doi.org/10.1152/jappl.1999.87.1.294

Romanowski, W., Wasyluk, W., & Zwolak, A. (2015). Limits of body composition assessment by bioelectrical impedance analysis (BIA). Journal of Education, Health and Sport, 5(7), 1249–1256. https://apcz.umk.pl/JEHS/article/view/7208

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Meccanismo d’azione

Semaglutide

Semaglutide è un agonista del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1), un ormone incretinico che regola la glicemia e l’appetito. Questo farmaco agisce attraverso:

• Riduzione dell’appetito: incrementando la sensazione di sazietà e diminuendo la fame.
• Rallentamento dello svuotamento gastrico: riducendo il picco glicemico postprandiale
• Miglioramento della regolazione insulinica: aumentando la secrezione di insulina e diminuendo la produzione di glucagone.

Tirzepatide

Tirzepatide è un farmaco innovativo che combina l’azione di un agonista del recettore GLP-1 con quella di un agonista del recettore GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questo doppio meccanismo fornisce:

• Maggiore efficacia nel controllo dell’appetito rispetto ai soli agonisti GLP-1.
• Miglioramento del metabolismo del glucosio e maggiore sensibilità all’insulina.
• Riduzione del grasso viscerale con effetti cardioprotettivi e metabolici superiori.

Benefici sulla perdita di peso

Gli studi clinici hanno dimostrato che entrambi i farmaci possono portare a una perdita di peso significativa:

• Semaglutide: fino al 15% del peso corporeo in un anno.
• Tirzepatide: fino al 20% del peso corporeo, con una maggiore efficacia rispetto a semaglutide.

Questa riduzione del peso ha numerosi effetti benefici sulla salute, che verranno discussi nei paragrafi seguenti.

Benefici sulla salute generale

1. Miglioramento della salute cardiovascolare

• Riduzione della pressione arteriosa: la perdita di peso diminuisce il carico sul cuore e migliora la circolazione.
• Miglioramento del profilo lipidico: riduzione del colesterolo LDL e dei trigliceridi, con aumento del colesterolo HDL.
• Riduzione dell’infiammazione sistemica: riduzione dei marker infiammatori come la proteina C-reattiva (PCR), che è correlata a un minor rischio di eventi cardiovascolari.
• Diminuzione del rischio di infarto e ictus: gli studi mostrano che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con diabete e del 19% il rischio di morte nei pazienti infartuati.
• Miglioramento dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata: probabilmente correlati alla sua capacità di ridurre la massa grassa e la risposta infiammatoria.

2. Effetti benefici sul metabolismo e sulla glicemia

• Migliore controllo glicemico: riduzione dell’HbA1c, con effetti benefici nei pazienti con diabete di tipo 2.
• Aumento della sensibilità all’insulina: riducendo l’insulino-resistenza, un fattore chiave nello sviluppo del diabete e della sindrome metabolica.
• Riduzione del rischio di diabete: in individui obesi ma non diabetici, la perdita di peso riduce drasticamente la probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2.

3. Miglioramenti nella salute del fegato

• Riduzione della steatosi epatica: sia semaglutide che tirzepatide riducono significativamente il fegato grasso (NAFLD), una condizione associata a obesità e diabete.
• Prevenzione della fibrosi epatica: il miglioramento metabolico riduce il rischio di progressione verso la steatoepatite non alcolica (NASH), una delle principali cause di cirrosi.

4. Benefici renali

• Riduzione del rischio di nefropatia diabetica: grazie al miglior controllo glicemico e alla riduzione della pressione arteriosa.
• Diminuzione della proteinuria: miglioramento della funzione renale nei pazienti con malattia renale cronica associata all’obesità.
• Riduzione del rischio di morte: i pazienti affetti da insufficienza renale cronica hanno mostrato una riduzione della mortalità del 20%.

Conclusione

Semaglutide e tirzepatide rappresentano due delle strategie farmacologiche più efficaci per la perdita di peso e il miglioramento della salute generale. Oltre ai benefici evidenti sulla riduzione del peso corporeo, questi farmaci offrono una protezione significativa contro le malattie cardiovascolari, il diabete, le patologie epatiche e renali, oltre a migliorare la funzione cognitiva e la qualità della vita. L’utilizzo di questi farmaci sta rivoluzionando il trattamento dell’obesità e delle sue complicanze, fornendo una soluzione efficace e sicura per milioni di persone nel mondo.

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Efficacia nel Promuovere la Perdita di Peso

Semaglutide e tirzepatide hanno dimostrato una notevole efficacia nella riduzione del peso corporeo in individui sovrappeso o obesità, con o senza diabete di tipo 2.

Semaglutide: Negli studi STEP i partecipanti hanno sperimentato una perdita di peso media di 14,9% del peso corporeo iniziale entro 68 settimane (Wilding et al., 2021). Questo è particolarmente notevole considerando che la perdita di peso del 5-10% è generalmente associata a benefici per la salute (Garvey et al., 2016).

Tirzepatide: È emerso come ancora più efficace in termini di perdita di peso. Lo studio SURMOUNT-1 ha mostrato una perdita di peso o fino al 20,9% del loro in 72 settimane (Jastreboff et al., 2022). Questo supera significativamente i risultati ottenuti con semaglutide, rendendolo potenzialmente il farmaco più potente per la perdita di peso disponibile finora.

Meccanismi di Azione

Semaglutide: E’ un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Aumenta la produzione di insulina, riduce il glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e aumenta la sensazione di sazietà (Mahapatra et al., 2022).

Tirzepatide: È unico in quanto è un agonista duale, agendo sia sul recettore GLP-1 che sul recettore del polipeptide inibitorio gastrico (GIP). Questa azione combinata porta a una maggiore riduzione dell’appetito e a un miglior controllo glicemico, come dimostrato negli studi SURPASS (Frias et al., 2021). Ciò può spiegare la sua superiorità in termini di perdita di peso.

Riduzione delle Comorbilità Correlate all’Obesità

Entrambi i farmaci hanno mostrato benefici che vanno oltre la semplice riduzione del peso:

Miglioramento del Controllo Glicemico: Questi farmaci aiutano nel controllo dei livelli di glucosio nel sangue, riducendo il rischio di complicanze diabetiche. Ad esempio, lo studio SUSTAIN-7 ha dimostrato l’efficacia di semaglutide nel migliorare l’HbA1c rispetto ad altri agonisti GLP-1 (Pratley et al., 2018).

Infarti Cardiaci: Lo studio SUSTAIN-6 per semaglutide ha evidenziato una riduzione del 26% nei rischi di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti diabetici (Marso et al., 2016). Dello studio SELECT condotto su pazienti obesi non diabetici che ha dato una riduzione della mortalità del 19%, abbiano già parlato  qui. Gli studi sugli esiti cardiovascolari di tirzepatide in soggetti obesi non diabetici sono ancora in corso (es. SURMOUNT-MMO), ma si ipotizzano benefici simili o superiori.

Scompenso Cardiaco a Frazione di Eiezione Preservata: Semaglutide e tirzepatide rappresentano opzioni promettenti per lo scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (Heart Failure With Preserved Ejection Fraction – HFpEF) associato a obesità. HFpEF è una grave patologia cardiaca con poche opzioni terapeutiche. Entrambi i farmaci migliorano i sintomi, la qualità della vita. Tirzepatide, ha anche dimostrato di ridurre gli eventi clinici (Kosiborod et al. 2023, Packer et al. 2024)

Apnea Ostruttiva del Sonno (OSA): Nel 2024, tirzepatide ha ricevuto l’approvazione FDA per il trattamento dell’OSA in adulti con obesità, sulla base dello studio SURMOUNT-OSA. Ciò dimostra come la perdita di peso possa direttamente migliorare questa condizione (Malhotra et al., 2024).

Insufficienza Renale Cronica: Semaglutide, non richiede aggiustamenti di dose in pazienti con ridotta funzione renale, inclusi quelli in dialisi. Studi come il FLOW mostrano che riduce il rischio di esiti renali maggiori e di morte nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica (Perkovic et al. 2024).

Anche con tirzepatide non serve modificare la dose, anche in dialisi. In SURPASS-4, ha stabilizzato l’albuminuria e rallentato il declino dell’eGFR nei diabetici con rischio cardiovascolare (Del Prato et al. 2021). Potrebbe offrire benefici nefroprotettivi superiori grazie all’azione su GIP, ma mancano ancora studi conclusivi al riguardo.

Altri Benefici: Ci sono indicazioni che questi farmaci potrebbero avere effetti positivi su altre condizioni correlate all’obesità, come la steatosi epatica non alcolica (Lomba et al., 2024). Semaglutide e tirzepatide potrebbero essere utili su alcuni tipi di dipendenza, grazie alla loro azione sul sistema di ricompensa cerebrale (O’Keefe et al., 2024). In alcuni modelli pre-clinici, tirzepatide e semaglutide hanno mostrato proprietà anti-tumorali, specialmente in tumori correlati all’obesità, come il cancro endometriale e mammario. L’articolo dedicato ai dati del 2026 approfondisce il rapporto tra semaglutide, tirzepatide e rischio oncologico. Sia semaglutide che tirzepatide mostrano potenziali benefici nel trattamento dell’Alzheimer, ma le prove attuali sono ancora limitate e non conclusive. Il semaglutide sembra avere una maggiore evidenza di efficacia nei modelli preclinici (Yinbing et al., 2024), mentre il tirzepatide potrebbe avere un effetto benefico indiretto tramite il miglioramento metabolico (Shaobin et al, 2024).

Considerazioni Economiche e di Accesso

Costi e Accesso: Entrambi i farmaci sono costosi. Per gli USA, la copertura assicurativa per questi farmaci è spesso limitata, ma la loro efficacia sta portando a considerare la possibilità di espanderne l’accesso. Anche per noi la copertura assicurativa è limitata. Il Sistema Sanitario Nazionale passa sia semaglutide sia tirzepatide, seppur con limitazioni, ai pazienti diabetici complicati da cardiopatia o con rischio di cardiopatia.

Sicurezza e Profilo degli Effetti Collaterali

Entrambi i farmaci condividono un profilo di sicurezza simile, con gli eventi avversi gastrointestinali (come nausea, vomito, diarrea) come i più comuni, ma generalmente gestibili (Rodriguez et al. 2024).

Le interazioni GLP-1 sono in genere poche con semaglutide e tirzepatide, ma alcune situazioni — contraccettivi orali, warfarin e levotiroxina — meritano attenzione.

Il possibile rapporto tra semaglutide e rischio NAION è analizzato nell’approfondimento dedicato alla sicurezza oculare.

Real-World Data vs. Studi Clinici

Studi di coorte basati su dati di mondo reale, hanno confermato gran parte degli esiti degli studi clinici, mostrando che in contesti clinici reali, tirzepatide tende a superare semaglutide in termini di perdita di peso, anche se con tassi di discontinuazione simili per entrambi i farmaci (Rodriguez et al. 2024).

Conclusione

L’importanza di utilizzare semaglutide e tirzepatide nel trattamento dell’obesità è evidente non solo per la loro capacità di facilitare una significativa perdita di peso ma anche per i loro effetti a cascata sui vari aspetti della salute legati all’obesità. Questi farmaci non sono solo strumenti per la perdita di peso, ma interventi medici che possono migliorare la qualità della vita, ridurre il rischio di malattie correlate e, a lungo termine, potenzialmente ridurre i costi sanitari associati alle complicanze dell’obesità. Tuttavia, la scelta tra i due deve considerare fattori individuali come la risposta personale al trattamento, la presenza di altre condizioni mediche, e questioni pratiche come il costo e la copertura assicurativa.

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Questo canale si rivolge a tutte quelle persone che sono dimagrite e hanno recuperato i chili perduti.

Qui si palerà delle problematiche dell’eccesso di peso e, in particolare dei trattamenti farmacologici.

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Semaglutide è un analogo sintetico del GLP-1 ed è uguale a quest’ultimo per il 94%. Le modifiche che sono state fatte servono a farlo durare molto più a lungo nell’organismo: va, infatti, somministrato una volta la settimana. In pratica, quando si assume il farmaco è come se si fosse mangiato poco prima: quindi, non si ha fame e ci si sazia subito.

Di questa molecola avevamo già parlato in passato: “Semaglutide: il futuro dietro l’angolo” e “Studio SELECT: semaglutide ed esiti cardiovascolari“.

<span”>L’11 febbraio 2021, sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine, Wilding et al. hanno pubblicato i risultati dello studio STEP 1 [1]. Questo studio, che ha coinvolto 1961 pazienti obesi o sovrappeso, ha confrontato il calo di peso, a 68 settimane, di un gruppo di soggetti trattati con semaglutide (a dosi crescenti fino a 2,4 mg/settima) rispetto a un gruppo trattato con placebo. Ovviamente, entrambi i gruppi erano stati messi a dieta, con un deficit calorico giornaliero di 500 Kcal.

<span”>Il calo medio di peso alla settimana 68 è stato di −14,9% nel gruppo semaglutide, rispetto a −2,4% nel gruppo placebo, per una differenza di trattamento stimata di −12,4 punti percentuali. Oltre a ciò si deve sottolineare che circa un terzo dei soggetti trattati con il farmaco ha raggiunto un calo di peso di almeno il 20% (contro 1,7% del gruppo placebo).

L’evento avverso più frequente è stata la nausea ed è capitata nelle fasi iniziali del trattamento.

Cali di peso di questa entità non sono mai stati ottenuti con nessun farmaco precedente e sono più simili a quelli ottenibili con interventi bariatrici di primo livello.

1. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PMID: 33567185.

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Semaglutide è un nuovo agonista recettoriale sintetico del glucagone-like peptide-1 (GLP-1), a lunga durata d’azione, sviluppato da Novo Nordisk.

Questo farmaco richiede una sola somministrazione settimanale per via sottocutanea e una sua formulazione orale (RYBELSUS®) è già registrata negli Stati Uniti per il diabete [1 – 2].  La formulazione iniettiva è in studio per l’obesità [3] mentre quella orale orale è in studio per il trattamento della sindrome dell’Ovaio Polocistico in adolescenti obesi [4].

Studi sul Diabete

Come antidiabetico, il farmaco è in commercio in alcuni Paesi, fra cui gli USA e il Canada, ciò dai primi mesi del 2018, mentre è entrato in commercio in Italia dal luglio 2019.

Sei studi, randomizzati controllati, di fase 3a hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di semaglutide nel diabete. In questi studi, sono stati inclusi 7.215 pazienti con diabete mellito tipo 2 (4.107 trattati con semaglutide). Cinque studi (SUSTAIN 1-5) avevano come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia glicemica, mentre uno studio (SUSTAIN 6) aveva come obiettivo primario l’esito cardiovascolare [5].

Alle dosi per il diabete, semaglutide, rispetto al placebo, ha dimostrato una riduzione dell’introito calorico del 18-35% in 3 pasti consecutivi ad libitum. Ciò era conseguente alla riduzione dell’appetito, da un miglior controllo dell’alimentazione, da minore desiderio alimentare e da una preferenza relativamente minore per alimenti ad alto contenuto di grassi [6].

Tutti questi studi hanno mostrato un calo ponderale marcatamente superiore al gruppo di confronto; per questo motivo, il farmaco è stato testato, per il momento, in due studi clinici coinvolgenti pazienti obesi non diabetici.

Studi sull’obesità

Studio di fase 1

Il primo, di fase 1, ha valutato 30 soggetti obesi, come detto, non diabetici; il trial consisteva in due periodi di trattamento, crossover, di 12 settimane con semaglutide, a dosaggio a salire fino a 1,0 mg, separati da un periodo di wash-out da 5 a 7 settimane [6].

I soggetti sono stati randomizzati 1: 1 ad una delle due sequenze di trattamento: semaglutide – placebo o placebo – semaglutide. Sono stati valutati l’assunzione di cibo “ad libitum”, e vari parametri metabolici e comportamentali.

Il trattamento con semaglutide ha mostrato con una riduzione dell’appetito e del desiderio di cibo, con un migliore controllo alimentare e una riduzione della preferenza per cibi ad alto contenuto di grassi.

Il tasso metabolico a riposo, rettificato per la massa magra, non differiva tra i trattamenti. I pazienti trattati con semaglutide hanno ottenuto una riduzione media di peso, rispetto al basale, di 5,0 kg, prevalentemente a carico della massa grassa; viceversa, quello trattati con placebo sono aumentati di 1,0 kg.

Studio di fase 2

Un secondo, studio di fase 2, ha permesso di identificare la dose che viene, attualmente, studiata per registrare semaglutide per il trattamento dell’obesità [7].

Nello studio, 957 persone con obesità sono state randomizzate al trattamento con dosi di semaglutide tra 0,05 a 0,4 mg/die o placebo. Liraglutide 3,0 mg/die è stato incluso per il confronto. Circa 100 persone sono state incluse in ogni braccio attivo in combinazione con la dieta e l’esercizio fisico. Tutte i soggetti sono stati trattati per 52 settimane seguite da un periodo di follow-up di 7 settimane.

Al basale, il peso medio era di circa 111 kg e l’indice di massa corporea era di circa 39 kg/m2. La perdita di peso durante il trattamento con semaglutide alla settimana 52 variava da -6,8% a -16,2% (dose 0,4 mg/die), contro -2,3% del placebo. Per dare un confronto di efficacia, i pazienti con liraglutide 3,0 mg, alla settimana 52, avevano un calo di peso analogo a quello di 0,1 mg die di semaglutide (Immagine 1), pari a 0,7 mg/settimana.

Studio di fase 2: risultati

Nei gruppi trattati col farmaco il 55 (0,05mg) – 84% (0,4 mg) dei partecipanti ha perso almeno il 5% del peso corporeo basale e il 21-64% ha perso almeno il 10%, contro, rispettivamente, il 23% e l’11% dei soggetti in placebo.

Nelle analisi post-hoc, il 9-42% dei partecipanti ha perso almeno il 15% del peso basale e il 5-29% ha perso il 20% o più, contro il 6% e il 2%, rispettivamente, di quelli posti in placebo.

La maggior parte dei partecipanti che hanno perso almeno il 15% del peso basale erano ancora in trattamento alla settimana 52, in particolare quelli che hanno ricevuto dosi più elevate di semaglutide (80,4%). Infatti, la percentuale maggiore di drop-out si è avuta nei gruppi con la dose più bassa di semaglutide (25,2%) e col placebo (24,3%).

Un altro parametro importante e fino ad oggi unico nei trattamenti medici dell’obesità, è che, alla settimana 52, i pazienti in trattamento con la dose maggiore del farmaco non avevano un plateau nella curva del calo ponderale.

Bibliografia

1. AIFA. Pillole dal Mondo. FDA approva il primo trattamento GLP-1 orale per il diabete di tipo 2. 07 ottobre 2019 (Ultima visita 11-03-2020)
2. Sito americano RYBELSUS® (Ultima visita 11-03-2020)
3. Lista degli studi di semaglutide nell’obesità (Ultima visita 11-03-2020)
4. Treating PCOS With Semaglutide vs Active Lifestyle Intervention (TEAL)-ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03919929  (Ultima visita 11-03-2020)
5. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Assessment report Ozempic. EMA/CHMP/715701/2017. 14 December 2017. (Ultima visita 11-03-2020)
6. Blundell J, Finlayson G, Axelsen M, Flint A, Gibbons C, Kvist T, Hjerpsted JB. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep;19(9):1242-1251. Doi: 10.1111/dom.12932. Epub 2017 May 5. Abstract. Free full text.
7. O’Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, Mosenzon O, Pedersen SD, Wharton S, Carson CG, Jepsen CH, Kabisch M, Wilding JPH. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. Lancet. 2018 Aug 25;392(10148):637-649. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31773-2. Epub 2018 Aug 16. Abstract. Full text.

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I singoli principi attivi che compongono questo farmaco di associazione sono in commercio da circa trent’anni con indicazioni diverse dal calo di peso. In particolare, il bupropione è stato registrato nella prima metà degli anni ’80 del secolo scorso, come antidepressivo e, alla fine degli anni ’90, come aiuto per smettere di fumare. Il naltrexone, invece, viene usato nella disintossicazione della dipendenza da oppiacei o da alcool.

“I singoli principi attivi che compongono questo farmaco di associazione sono in commercio da circa trent’anni con indicazioni diverse dal calo di peso”

La riduzione dell’appetito

Gli esatti meccanismi che portano alla soppressione dell’appetito non sono ancora completamente chiariti, questo perché, nonostante i progressi della medicina, i meccanismi che avvengono nel cervello rimangono in gran parte sconosciuti.
Quello che sappiamo è che vi sono aree del cervello “sensibili” ai piaceri e alle gratificazioni e quando queste aree vengono stimolate si prova una sensazione positiva: si sta bene!
Vi sono evidenze che dimostrano come l’ipotalamo, e più specificamente il suo nucleo arcuato, sia un centro chiave nella regolazione dell’assunzione di cibo e del dispendio energetico [1, 2]. Questa area è infatti sede di popolazioni di neuroni sensibili a stimoli ormonali provenienti dalla periferia, coinvolti nel bilancio energetico; in particolare, i neuroni che esprimono pro-opiomelanocortina (POMC) rilasciano α-MSH (melanocyte stimulating hormone).

Meccanismo d’azione

Il bupropiobe, agendo sui neuroni POMC stimola la produzione di α-MSH.

L’ α-MSH si lega ai recettori MC4-R (espressi nel nucleo ipotalamico laterale e nel tessuto adiposo) avviando una cascata di azioni che si traduce in un ridotto introito calorico e una maggiore spesa energetica.

Purtroppo, i neuroni POMC, quando rilasciano α-MSH, liberano contemporaneamente β-endorfina, un agonista endogeno dei recettori per gli oppioidi μ, che ridurrebbe il rilascio di α-MSH (feedback inibitorio). Per cui, dopo un po’, il bupropione da solo perde di efficacia nel togliere la fame.

La contemporanea somministrazione del naltrexone (col bupropione ) blocca questo ciclo di feedback inibitorio rendendo più potente e duraturo lo stimolo del bupropione sui neuroni POMC, amplificando in tal modo i suoi effetti sul bilancio energetico.

Quindi, la presenza del naltrexone nella stessa compressa che contiene il bupropione rende la medicina molto più efficace del solo bupropione perché ne potenzia l’azione [3].

“… la presenza del naltrexone nella stessa compressa che contiene il bupropione rende la medicina molto più efficace del solo bupropione perché ne potenzia l’azione”

Eventi avversi del farmaco

Negli studi effettuati, gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati nausea, stipsi, cefalea, vomito, vertigini, insonnia, secchezza delle fauci e diarrea (4-5-6-7)

Essendo un farmaco dato dall’associazione di due molecole, gli eventi avversi sono paragonabili a quanto atteso con le stesse dosi di naltrexone e di bupropione presi singolarmente.

Le uniche eccezioni sono nausea e vomito, che risultano più frequenti, e spesso, di maggiore entità, nell’associazione.

Quando ci sono, questi eventi avversi risultano, generalmente, lievi o moderati, si presentano all’inizio del trattamento e tendo, poi, a ridursi e a scomparire.

A chi è indicato

Come il liraglutide, anche l’associazione naltrexone/bupropione è indicata [8], in aggiunta a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica, per la gestione del peso corporeo in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale

• ≥ 30 kg/m² (obesi), o
• da ≥ 27 kg/m² a <30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di una o più comorbilità correlate al peso (ad es. diabete di tipo 2, dislipidemia o ipertensione controllata)

Come si assume

All’inizio del trattamento, la dose deve essere incrementata nel modo seguente nel corso di 4 settimane:

• Prima settimana: una compressa al mattino
• Seconda settimana: una compressa al mattino e una compressa la sera
• Terza settimana: due compresse al mattino e una compressa la sera
• Dalla quarta settimana in poi: due compresse al mattino e due compresse la sera

N.B. Le compresse non devono essere tagliate, masticate o rotte.

Sicurezza cardiovascolare

Il bupropione è una sostanza simpaticomimetica e può indurre un incremento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Negli studi effettuati, si è notato un impercettibile incremento della frequenza cardiaca (1-3 battiti al minuto), con lieve incremento della incidenza di palpitazioni e tachicardia. Negli stessi studi, Il trattamento con naltrexone/bupropione era associato all’incremento di medio circa 1 mm Hg della pressione sia sistolica che diastolica nelle prime 8 settimane di terapia, per poi normalizzarsi.

Il naltrexone/bupropione, pur non avendo studi di sicurezza cardiovascolare specifici ancora conclusi (lo studio Light [LIGHT, Cardiovascular Outcomes Study of Naltrexone SR/Bupropion SR in Overweight and Obese Subjects with Cardiovascular Risk Factors] non è stato concluso sostanzialmente per motivi commerciali) [8] è da considerarsi un farmaco sicuro. Se non altro, perché entrambe le molecole che lo compongono sono in commercio da decenni senza aver mai manifestato particolari problemi cardiologici.

“Il naltrexone/bupropione, pur non avendo studi di sicurezza cardiovascolare specifici ancora conclusi … è da considerarsi un farmaco sicuro”.

Chi dovrebbe evitare di assumere naltrexone-bupropione

Per facilitare i medici nella prescrizione del farmaco, l’azienda produttrice ha fatto una “Check list” che permette di non sbagliare nella prescrizione. L’immagine successiva riporta le condizioni per cui il farmaco e assolutamente controindicato.

L’immagine seguente riporta le condizioni per cui il farmaco è prescrivibile, ma solo dopo aver ben valutato i vantaggi rispetto ai possibili rischi.

Bibliografia

1. Cone RD. Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat Neurosci. 2005 May;8:571-8.

2. Fan W1, Voss-Andreae A, Cao WH et al. Regulation of thermogenesis by the central melanocortin system. Peptides. 2005 Oct;26(10):1800-13

3. Greenway FL, Whitehouse MJ, Guttadauria M et al. Rational design of a combination medication for the treatment of obesity. Obesity (Silver Spring). 2009; 17: 30-9.

4. Greenway FL, Fujioka K, Plodkowski RA et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010; 376: 595-605.

5. Wadden TA, Foreyt JP, Foster GD et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification: the COR-BMOD trial. Obesity (Silver Spring). 2011; 19: 110-20.

6. Apovian CM, Aronne L, Rubino D et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013; 21: 935-43.

7. Hollander P, Gupta AK, Plodkowski R et al. Effects of naltrexone sustained-release/bupropion sustained-release combination therapy on body weight and glycemic parameters in overweight and obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013 Dec;36(12):4022-9

8. Nissen SE, Wolski KE, Prcela L, et al. Effect of naltrexone-bupropion on major adverse cardiovascular events in overweight and obese patients with cardiovascular risk factors: a randomized clinical trial. JAMA. 2016; 315: 990-1004

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Liraglutide è un analogo, a lunga azione, di un ormone prodotto da alcune cellule intestinali (cellule L) e a livello di alcune aree del cervello, ogni volta che si mangia; questo ormone è denominato Glucagon Like peptide-1 (GLP-1).

Meccanismo d’azione

Tra le altre cose, con un meccanismo d’azione non ancora del tutto chiarito, Il GLP-1 riduce la sensazione di fame e aumenta il senso di sazietà; solo che la sua azione dura pochi minuti. Liraglutide fa le stesse cose, ma la sua azione dura ventiquattro ore. In pratica, è come se chi l’assume avesse già mangiato e ciò, ovviamente, aiuta a tenere una dieta ipocalorica e a dimagrire.

“… GLP-1 e liraglutide … non c’è mai il rischio che possano dare ipoglicemie”

Tra le altre azioni del GLP-1 (e, quindi del liraglutide) c’è il controllo della glicemia aumentando la liberazione di insulina (che l’abbassa) e riducendo quella del glucagone (un ormone che la fa alzare). In realtà, il GLP-1 e liraglutide lo fanno in modo “intelligente”: queste azioni compaiono solo quando la glicemia tende a salire e agiscono in proporzione a quanto questa sale. In pratica, se la glicemia tende a salire tanto, l’abbassano molto perché agiscono molto, se sale poco l’abbassano poco perché agiscono poco. In questo modo, non c’è mai il rischio che possano dare ipoglicemie.

Eventi avversi del farmaco

Gli eventi avversi più comuni (abbastanza frequenti, ma che non avvengono in tutti) sono legati al meccanismo d’azione del farmaco. In pratica, è come se il paziente avesse fatto una mezza indigestione: si può sentire talmente “pieno” da avvertire un senso di nausea (molto raramente vomito), può avere stipsi o diarrea.

A chi è indicato

Per questa sua azione sulla glicemia, liraglutide è indicato nei pazienti diabetici, fino a una dose di 1,8 mg die. Come farmaco per il controllo del peso corporeo, la dose utilizzata è di 3,0 mg die. A questa dose, liraglutide è indicato [1], in aggiunta a una dieta povera di calorie e a un aumento dell’attività fisica, per la gestione del peso corporeo in pazienti adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale

• ≥ 30 kg/m² (obesi), o
• da ≥ 27 kg/m² a <30 kg/m² (sovrappeso) in presenza di almeno una co-morbidità correlata al peso quali disglicemia (pre-diabete o diabete mellito di tipo 2), ipertensione, dislipidemia o apnea ostruttiva nel sonno.

In realtà, proprio per la sua capacità di controllare gli stimoli alimentari liraglutide ha dimostrato di poter essere utili in soggetti afferri da disordini del comportamento alimentare (Binge Eating Disorder), riducendo il numero delle abbuffate [2], per cui è in corso uno studio specifico su pazienti affetti questo disturbo [3].

Come si assume

Liraglutide, non si assume per bocca, ma viene somministrato, una volta al giorno, sotto forma di punture sottocutanee (come quelle per l’insulina).

“Liraglutide è un farmaco particolarmente sicuro. … ha dimostrato di ridurre la mortalità e gli eventi cardiovascolari (es. infarti) …”

Sicurezza

Liraglutide è un farmaco particolarmente sicuro. Nei pazienti diabetici, infatti, ha dimostrato di ridurre la mortalità e gli eventi cardiovascolari (es. infarti) e questo, a prescindere dal controllo del diabete [4].

Bibliografia

1. Saxenda, INN-liraglutide – Europa EU. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Robert SA, Rohana AG, Shah SA, et al. Improvement in binge eating in non-diabetic obese individuals after 3 months of treatment with liraglutide – A pilot study. Obes Res Clin Pract. 2015 May-Jun;9(3):301-4. doi: 10.1016/j.orcp.2015.03.005. Epub 2015 Apr 11.
3. Binge Eating Liraglutide Intervention (BELIEVE). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03279731.
4. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators*Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.N Engl J Med 2016;375:311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

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