Una domanda antica che torna attuale

Semaglutide e tirzepatide stanno rivoluzionando il trattamento dell’obesità, ma quale impatto hanno sull’osso e sulla densità minerale ossea?

Semaglutide 2,4 mg (Wegovy) fa perdere in media il 15% del peso corporeo. Tirzepatide 15 mg (Mounjaro) arriva al 21%. Sono riduzioni che nessun farmaco aveva mai prodotto su larga scala, e molti pazienti continuano il trattamento per anni. In questo scenario torna una domanda che in realtà esiste da decenni: cosa succede all’osso quando si dimagrisce molto?

La domanda non è nuova. Lo sono la scala del fenomeno e la sua durata. Negli ultimi due anni la letteratura si è mossa rapidamente, l’Agenzia Europea dei Medicinali ha aggiornato il foglietto di Wegovy con un’avvertenza specifica, e si sta consolidando un quadro abbastanza coerente. Vediamolo.

 

Dimagrire comporta una modesta perdita di massa ossea. Vale per qualsiasi dimagrimento, non è una tossicità dei farmaci GLP-1: è il modo in cui lo scheletro si adatta al minor carico meccanico.

Semaglutide, tirzepatide e osso: perché il peso influenza la densità ossea

L’osso non è una struttura fissa. Si rimodella in continuazione attraverso cellule che lo riassorbono (osteoclasti) e cellule che lo ricostruiscono (osteoblasti). Il punto chiave è che questo equilibrio risponde al carico meccanico: più peso lo scheletro sopporta, più osso mantiene; meno peso, meno osso. È il principio del mechanostat descritto da Harold Frost negli anni ottanta, ed è fisiologia di base, non patologia.

Per capire cosa significa nella pratica, basta un dato di vent’anni fa. Nel 2006 Dennis Villareal pubblicò uno studio randomizzato in cui confrontava un calo ponderale del 10% ottenuto con sola dieta contro lo stesso calo ottenuto con solo esercizio. La perdita di peso era identica. La densità ossea, no: nel gruppo dieta scendeva di circa il 2,2% a colonna e anca; nel gruppo esercizio restava stabile. A parità di peso perso, l’osso risponde in base al carico che continua a ricevere.

Questo è lo sfondo su cui leggere tutti i dati sui farmaci per l’obesità e l’osso. La domanda giusta non è se semaglutide e tirzepatide abbiano un effetto osseo. Ce l’hanno, come ce l’ha qualsiasi intervento che produca un calo ponderale importante. La domanda vera è: quanto di quell’effetto dipende dal calo di peso in sé, e quanto da meccanismi specifici delle molecole?

Il primo studio dedicato: Hansen 2024

A maggio 2024 un gruppo danese ha pubblicato su eClinicalMedicine il primo studio randomizzato disegnato apposta per valutare gli effetti di semaglutide sull’osso. Si chiama studio Hansen, dal nome del primo autore. I risultati hanno fatto discutere.

Il disegno è essenziale. Sono stati arruolati 64 adulti (55 donne in postmenopausa e 9 uomini), età media 63 anni, BMI medio 27,7, tutti con osteopenia o una frattura recente. Niente diabetici. Semaglutide 1,0 mg alla settimana contro placebo, per un anno. Attenzione alla dose: 1,0 mg è la dose diabetologica storica (Ozempic), non la dose dell’obesità che è 2,4 mg (Wegovy). Ed era una popolazione sovrappeso osteopenica, non obesi in terapia per obesità.

A 52 settimane il quadro era questo: nel braccio semaglutide la densità ossea scendeva del 2,05% alla colonna lombare e del 2,59% all’anca totale, lo spessore della corticale tibiale si riduceva dell’1,75%, il marcatore di riassorbimento osseo CTX aumentava del 55% circa. Il marcatore di formazione ossea (PINP) restava invece invariato. Il peso scendeva di quasi 7 kg rispetto al placebo.

Letto così, il dato sembra preoccupante. Letto con più attenzione, dice una cosa diversa. Tre elementi lo contestualizzano.

Primo. La riduzione di densità ossea osservata (circa 2,2%) è quasi identica a quella che Villareal aveva documentato nel 2006 con la sola restrizione calorica, a parità di calo di peso. Gli stessi autori dello studio Hansen lo scrivono: il meccanismo più probabile è l’adattamento al minor carico, non un effetto tossico del farmaco.

Secondo. L’effetto è concentrato dove lo scheletro porta peso (colonna, anca, tibia) e sparisce nel radio distale, che è un sito non portante. È esattamente quello che ci si aspetta se il meccanismo è meccanico. Se fosse tossicità diretta, ci si aspetterebbe che tutti i distretti siano colpiti.

Terzo, e forse il dato più rassicurante. Lo studio includeva biopsie ossee transiliache su un sottogruppo di 21 volontari, analizzate con istomorfometria dinamica, che è il riferimento assoluto per valutare l’attività metabolica dell’osso a livello del tessuto. Le biopsie non hanno mostrato differenze significative tra semaglutide e placebo. Quello che si vedeva nel sangue non si vedeva nell’osso vero.

Lo studio Hansen è importante. Ma è un generatore di ipotesi su 64 pazienti, non un dato conclusivo sul rischio del paziente in terapia per obesità con Wegovy o Mounjaro.

Il segnale che l’EMA ha messo nero su bianco: SELECT

Mentre lo studio Hansen veniva pubblicato, una banca dati molto più grande stava dicendo qualcosa di diverso. Il trial SELECT (di cui abbiamo parlato nell’articolo: Semaglutide riduce la mortalità nei pazienti cardiopatici: Studio Select) è stato uno studio di esito cardiovascolare condotto su oltre 17.000 adulti con obesità o sovrappeso senza diabete, con pregressa malattia cardiovascolare, seguiti in media per più di tre anni con semaglutide 2,4 mg settimanale (la dose Wegovy) contro placebo. L’endpoint primario era la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori. È stato raggiunto in modo netto.

Nel monitoraggio di sicurezza di SELECT è emerso un segnale che non era tra gli endpoint pre-specificati ma che l’Agenzia Europea dei Medicinali ha ritenuto importante comunicare. Eccesso di fratture dell’anca e del bacino nel braccio Wegovy rispetto al placebo. L’informazione è stata inserita nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) europeo di Wegovy e, parallelamente, nella prescribing information statunitense approvata dalla FDA.

Questi numeri meritano di essere guardati da vicino. L’aumento è reale. Ma in termini assoluti significa circa una frattura aggiuntiva ogni 125 donne trattate per oltre tre anni, e una ogni 55 pazienti di almeno 75 anni nello stesso periodo. Sono numeri rilevanti ma non paragonabili, per fare un confronto, a quelli della terapia corticosteroidea cronica o della chirurgia bariatrica di bypass.

Tre cose vanno notate su questa avvertenza.

Uno. Il segnale è specifico di Wegovy, cioè semaglutide alla dose di 2,4 mg, in una popolazione che ha avuto un calo ponderale consistente. Ozempic (semaglutide a dose diabetologica per diabete tipo 2) non ha la stessa avvertenza nel suo RCP. Nemmeno Mounjaro (tirzepatide). Non è un errore di omissione: riflette il fatto che per ogni singolo prodotto le evidenze disponibili sono diverse, e non vanno confuse per analogia automatica.

Due. L’EMA non ha posto restrizioni d’uso di Wegovy né ha introdotto un obbligo di densitometria prima della prescrizione. L’informazione è nella sezione delle reazioni avverse, il bilancio rischio-beneficio è stato confermato favorevole, le indicazioni non sono cambiate. È il modo corretto in cui la farmacovigilanza funziona: il segnale viene comunicato, la valutazione individuale resta al prescrittore.

Tre. Questa informazione è oggi parte integrante del documento ufficiale del farmaco. Il prescrittore che la condivide con il paziente nelle sottopopolazioni più interessate fornisce un’informativa completa e aggiornata alle evidenze. Il come e in che misura restano questioni di valutazione clinica individuale.

Cosa succede nella pratica reale

Il dato real-world più recente arriva da uno studio pubblicato a febbraio 2026 sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism da Yi Liu e colleghi del Weill Cornell Medical College di New York. Hanno identificato 255 pazienti in terapia con semaglutide o tirzepatide da almeno sei mesi, con una densitometria prima dell’inizio e almeno una di controllo. Ogni paziente è stato confrontato con un controllo non esposto, appaiato per età, sesso, BMI e presenza di diabete. Follow-up mediano 17 mesi, calo ponderale mediano del 5%.

I risultati sono istruttivi. Considerando l’intera coorte, sia il gruppo in terapia sia i controlli hanno mostrato cali di densità ossea all’anca, con magnitudine sovrapponibile. Il calo ponderale si correlava direttamente al calo di densità ossea (r = 0,32, p <0,01). Conferma: è il calo di peso, non la molecola, il driver principale.

Ma stratificando per stato diabetico emerge una sfumatura. Nei pazienti non diabetici, il calo di densità ossea all’anca era lievemente maggiore nel gruppo in terapia rispetto ai controlli (−1,0% contro −0,6%, p=0,04). Piccolo, ma statisticamente significativo. Nei diabetici invece nessuna differenza. La lettura plausibile è che nel paziente diabetico il profilo scheletrico di base — densità ossea spesso conservata per il peso e l’iperinsulinismo — faccia da cuscino. Nel non diabetico quel cuscino non c’è, e il piccolo effetto residuo diventa visibile.

I diabetici meritano una parentesi veloce, perché a complicare il quadro c’è anche il dato di Kasher Meron e colleghi, pubblicato a febbraio 2026 sempre sul JCEM: coorte retrospettiva israeliana su 46.177 anziani diabetici, dove l’uso di GLP-1 AR risultava associato a un +11% di rischio di fratture da fragilità rispetto ad altri antidiabetici (hazard ratio 1,11). È una popolazione diversa — anziani ≥65, in terapia per diabete, non per obesità — e va considerata separatamente. Le meta-analisi di trial randomizzati in pazienti diabetici più giovani sono invece rassicuranti o addirittura protettive (Zhang 2025: RR 0,77). Sono popolazioni che meritano attenzione dedicata, non il perimetro di questo articolo.

Un cenno sul tirzepatide

Vale la pena fermarsi un momento su tirzepatide, perché qui i dati diretti mancano. Non esistono trial randomizzati di fase 3 con la densità ossea come endpoint pre-specificato. Il sottostudio DXA di SURMOUNT-1 ha misurato la composizione corporea (perdita di massa grassa e magra) ma non la BMD. Lo studio Liu 2026 include tirzepatide ma lo aggrega con semaglutide. A livello regolatorio, né il foglietto europeo di Mounjaro né quello americano (dove tirzepatide per obesità è commercializzato come Zepbound) riportano avvertenze su fratture o densità ossea.

Come leggere questo vuoto? Con pragmatismo. Tirzepatide produce cali ponderali più consistenti di semaglutide, e il calo ponderale è il driver principale dell’effetto scheletrico. Per semplice logica di dose-risposta, un segnale almeno pari a quello di semaglutide è plausibile. Ma è una deduzione, non un dato. Il paziente in terapia con tirzepatide merita la stessa attenzione scheletrica del paziente in terapia con semaglutide, non perché esista una prova specifica, ma perché l’assenza di prova non è prova di assenza. È cautela, non allarme.

La notizia migliore: l’esercizio funziona

Se c’è una sezione di questo articolo che merita di essere letta con attenzione è questa, perché contiene una soluzione.

A giugno 2024 Simon Jensen e collaboratori, dell’Università di Copenhagen, hanno pubblicato su JAMA Network Open un’analisi pre-specificata di uno studio randomizzato che rappresenta il dato più pulito sul rapporto tra farmaci per l’obesità, esercizio e osso. Lo studio aveva arruolato 195 adulti obesi non diabetici, età media 43 anni, e dopo una fase iniziale di dieta ipocalorica li aveva randomizzati per 52 settimane a quattro bracci: placebo, solo esercizio, solo liraglutide 3,0 mg al giorno, oppure combinazione di esercizio e liraglutide.

Il risultato sulla densità ossea a fine studio è limpido. Liraglutide da sola riduceva la BMD all’anca e alla colonna in modo significativo rispetto al placebo (conferma concettuale del dato Hansen con una molecola della stessa classe). Esercizio da solo manteneva la BMD stabile. La combinazione esercizio più liraglutide — ed è il dato che conta — non mostrava variazioni significative di BMD rispetto al placebo, nonostante il calo ponderale fosse il maggiore di tutti i bracci: 16,9 kg contro 13,7 kg del solo liraglutide.

La conclusione degli autori è chiara: l’esercizio contro resistenza neutralizza quasi del tutto l’effetto scheletrico del farmaco, anche quando il calo ponderale è maggiore.

Due cautele vanno dichiarate. Lo studio usa liraglutide, non semaglutide né tirzepatide: l’estensione alle due molecole più usate oggi è per analogia di classe, non per dato diretto. Il meccanismo coinvolto, però — l’adattamento al carico meccanico — non dipende dalla specifica molecola del GLP-1 AR. E il programma di esercizio era strutturato e supervisionato: un generico “fate più attività fisica” non è la stessa cosa.

Il messaggio resta solido. L’esercizio contro resistenza è l’intervento con il miglior rapporto costo-beneficio per proteggere l’osso durante un calo ponderale farmacologico. È documentato sperimentalmente, è semplice da comunicare, ed è un messaggio che il paziente può ricevere e applicare.

Cosa fare nella pratica

Le evidenze disponibili non supportano modifiche radicali all’approccio clinico. Nessuna linea guida italiana impone una densitometria di routine prima di iniziare semaglutide o tirzepatide, e nessuna autorità regolatoria ha introdotto restrizioni d’uso legate alla salute ossea. Il bilancio rischio-beneficio dei farmaci per il trattamento dell’obesità rimane favorevole.

Alcune indicazioni di carattere generale sono tuttavia supportate dall’evidenza disponibile e applicabili nella pratica ordinaria.

L’esercizio contro resistenza è il provvedimento con il miglior rapporto costo-beneficio. Come documentato dallo studio Jensen 2024, praticato con regolarità è in grado di neutralizzare quasi del tutto l’effetto del calo ponderale sulla densità ossea.

La vitamina D merita attenzione in chi ha livelli borderline o insufficienti: in caso di deficit documentato, la supplementazione è raccomandata indipendentemente dalla terapia in corso.

Per quanto riguarda gli accertamenti specifici — densitometria, calcolo del rischio fratturativo, eventuale terapia antiosteoporotica — si tratta di decisioni che dipendono dai fattori di rischio individuali, dal quadro clinico complessivo e da valutazioni che rientrano nella competenza del medico. Ogni paziente che abbia dubbi sulla propria salute ossea, o che presenti condizioni predisponenti già note, dovrebbe discuterne con il proprio medico curante o con lo specialista di riferimento: è la figura più indicata per valutare se siano opportuni approfondimenti diagnostici e su quale tempistica.

Conclusioni

Semaglutide e tirzepatide influenzano l’osso principalmente attraverso il calo ponderale. Questi farmaci, nel contesto del calo ponderale consistente che producono, comportano una modesta riduzione della densità minerale ossea. È coerente per meccanismo e magnitudine con quanto osserviamo in qualsiasi altro dimagrimento intenzionale. Il segnale fratturativo che l’EMA ha documentato per Wegovy in SELECT è reale e va conosciuto, ma va anche letto nei numeri assoluti: una frattura aggiuntiva circa ogni 125 donne trattate e una ogni 55 over-75, su oltre tre anni. Non c’è indicazione a restringere l’uso del farmaco né a imporre una densitometria prima della prescrizione.

L’esercizio contro resistenza, praticato con regolarità, è lo strumento più efficace documentato per preservare l’osso durante il trattamento. Per quanto riguarda gli accertamenti diagnostici — densitometria e calcolo del rischio fratturativo — la valutazione è individuale e spetta al medico, che dispone del quadro clinico completo del paziente.

In sintesi: il messaggio di fondo, se se ne vuole uno solo, è che non è il farmaco il problema. È il calo ponderale in sé, indipendentemente dallo strumento che lo produce.

Domande frequenti

Se prendo Wegovy o Mounjaro devo interrompere la terapia per il rischio di fratture?

No. Nessuna autorità regolatoria europea o statunitense ha imposto restrizioni per questa ragione, e il bilancio rischio-beneficio resta decisamente favorevole in presenza di un’indicazione all’obesità. Il segnale osservato in SELECT riguarda sottopopolazioni specifiche (donne, over 75) ed è modesto in termini assoluti. Se ha fattori di rischio osteoporotico aggiuntivi, ne parli con il suo medico: una densitometria basale e un programma di esercizio contro resistenza sono misure preventive efficaci che permettono di continuare la terapia in serenità.

Devo fare una densitometria prima di iniziare semaglutide o tirzepatide?

Non di routine. Nessuna linea guida italiana prevede la densitometria come requisito prima di avviare la terapia per l’obesità. Se ha condizioni predisponenti già note — o semplicemente vuole sapere quale sia la sua situazione scheletrica di partenza — ne parli con il suo medico: è lui a poter valutare, conoscendo il suo quadro complessivo, se e quando un approfondimento sia indicato.

Che tipo di esercizio protegge davvero l’osso?

L’esercizio contro resistenza, cioè quello in cui i muscoli lavorano contro un carico: pesi liberi, macchine, bande elastiche, esercizi a corpo libero come squat, affondi, piegamenti. Camminata, corsa e nuoto sono importanti per il cuore, ma da soli non stimolano abbastanza l’osso nei distretti critici. Il programma migliore combina entrambe le componenti: aerobica per la salute generale, resistenza per l’osso. Se è sedentario da tempo, una valutazione iniziale con un fisioterapista o un chinesiologo qualificato aiuta a partire in modo graduale e sicuro.

In sintesi: semaglutide e tirzepatide non danneggiano direttamente l’osso. La perdita di peso può comportare una lieve riduzione della massa ossea, dovuta all’adattamento dello scheletro a un minore carico meccanico. L’esercizio di resistenza può quasi annullare questo effetto. Le persone con fattori di rischio per osteoporosi necessitano di una valutazione medica personalizzata; per gli altri non sono richiesti cambiamenti significativi nella pratica clinica.

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